Progressi nella ricerca sulle biopsie liquide per la rilevazione del cancro
La ricerca sul cfDNA offre spunti per la rilevazione precoce del cancro e il monitoraggio.
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Le biopsie liquide sono test che analizzano i fluidi corporei, come il sangue, per fornire informazioni su malattie, in particolare il cancro. Un'area di ricerca davvero interessante nelle biopsie liquide si concentra sull'analisi di piccoli pezzi di DNA che si trovano nel sangue. Questo tipo di DNA è chiamato DNA libero (CfDNA) e può provenire da cellule del sangue normali oltre che da cellule tumorali. Capire il cfDNA può essere molto utile per rilevare il cancro precocemente e tenere traccia dei suoi progressi.
Importanza del cfDNA nella rilevazione del cancro
Il cfDNA ha alcune caratteristiche uniche che lo rendono prezioso per la diagnosi del cancro. È non invasivo, il che significa che i pazienti non devono sottoporsi a interventi chirurgici o altre procedure invasive per il test. I ricercatori esaminano attentamente il cfDNA per trovare cambiamenti specifici, come mutazioni genetiche e modelli di metilazione. Questi cambiamenti possono segnalare la presenza di cancro.
Nelle persone con cancro, una parte specifica del cfDNA chiamata DNA tumorale circolante ([CtDNA](/it/keywords/dna-tumorale-circolante--k31eo4q)) è presente. Questo ctDNA proviene direttamente dalle cellule tumorali e può fornire importanti informazioni sullo stato del cancro. Gli scienziati sono particolarmente interessati ad analizzare la dimensione e le caratteristiche di questi frammenti di DNA, poiché possono rivelare molto sul cancro stesso.
Cos'è la Fragmentomica?
La fragmentomica è lo studio delle diverse dimensioni e modelli dei frammenti di DNA nel flusso sanguigno. Quando le cellule muoiono, rilasciano DNA nel sangue, ma le dimensioni e i modelli di questi frammenti possono variare in base a diversi fattori, incluso la presenza di cancro. Studiando questi modelli di frammenti, i ricercatori possono imparare di più su dove proviene il DNA e cosa potrebbe succedere nel corpo.
Come viene analizzato il cfDNA
Per capire meglio come le cellule tumorali influenzano il cfDNA, gli scienziati hanno creato modelli usando topi con cellule tumorali umane impiantate. Questo approccio aiuta a separare il cfDNA che proviene da cellule normali dal ctDNA che proviene da cellule tumorali.
In questi studi, i ricercatori hanno prelevato sangue dai topi ed estratto il cfDNA, poi lo hanno analizzato. Hanno usato metodi diversi per determinare la dimensione e le caratteristiche dei frammenti di cfDNA. Questo processo consente loro di vedere come le cellule tumorali cambiano i modelli di cfDNA nel flusso sanguigno.
Risultati dai modelli CDX
Nello studio, i ricercatori hanno utilizzato 12 topi per osservare come diversi tipi di cellule tumorali influenzavano il cfDNA. Hanno impiantato due tipi di cellule tumorali nei topi: una da cancro ai polmoni e l'altra da cancro al fegato. Dopo aver raccolto campioni di sangue da questi topi, hanno scoperto che le dimensioni dei frammenti di DNA erano diverse nei topi con tumori.
I ricercatori erano particolarmente interessati ai frammenti brevi di DNA e a come la loro presenza aumentasse nel sangue dei topi con tumori. Hanno notato che alcuni tipi di cancro producevano più frammenti brevi di cfDNA, specialmente nel pancreas, dove il cancro potrebbe essere più aggressivo.
Analisi del cfDNA ambientale
Il cfDNA ambientale si riferisce ai frammenti di DNA che non sono correlati ai tumori ma vengono rilasciati da cellule normali. Nei campioni di plasma normali, le dimensioni dei frammenti di cfDNA mostravano un modello particolare. Tuttavia, quando hanno analizzato il plasma di topi con tumori, i ricercatori hanno notato un aumento della quantità di frammenti brevi di cfDNA. Questa scoperta suggerisce che la presenza di tumori potrebbe alterare il modo in cui le cellule normali rilasciano cfDNA.
I ricercatori hanno approfondito calcolando un rapporto tra frammenti di cfDNA brevi e lunghi. Hanno trovato aumenti significativi nei frammenti brevi nei modelli tumorali rispetto ai campioni normali. Questo cambiamento potrebbe essere dovuto a come le cellule tumorali influenzano le cellule normali vicine, portando a differenze nel cfDNA rilasciato.
Indagare sulle caratteristiche del ctDNA
Quando gli scienziati hanno esaminato il ctDNA specificamente, hanno notato che questi frammenti erano arricchiti con lunghezze più corte rispetto al cfDNA normale. Questo suggerisce che le cellule tumorali potrebbero elaborare il DNA in modo diverso, portando a frammenti più corti nel flusso sanguigno. Anche se il confronto tra diversi tipi di cancro non ha rivelato molte differenze notevoli nel ctDNA, il sito anatomico del tumore (per esempio, pancreas rispetto a retto) ha mostrato differenze significative.
I dati hanno indicato che il ctDNA presentava un intervallo di dimensioni dei frammenti più concentrato quando proveniva dal pancreas rispetto a una distribuzione più ampia da altre aree, come il retto. Le variazioni nelle dimensioni del ctDNA potrebbero potenzialmente dare indizi sulle caratteristiche e sul comportamento del tumore.
Conclusioni sull'analisi di cfDNA e ctDNA
I risultati evidenziano la complessa relazione tra le cellule tumorali e il cfDNA. Sia il ctDNA delle cellule tumorali che il cfDNA ambientale delle cellule normali sembrano influenzare i modelli di frammentazione complessivi osservati nel sangue. Questa conoscenza potrebbe migliorare i metodi di rilevazione precoce del cancro e aiutare a monitorare i progressi della malattia.
Lo studio sottolinea che, mentre le mutazioni genomiche forniscono informazioni importanti sui tumori, i modelli di frammentazione del cfDNA potrebbero essere ancora più sensibili ai cambiamenti nell'ambiente tumorale. Monitorare questi modelli potrebbe portare a modi efficaci per determinare l'origine dei tumori e aiutare a prevedere gli esiti dei pazienti.
Direzioni future
Le future ricerche devono esplorare più a fondo le differenze tra il cfDNA ambientale e il ctDNA. I campioni nello studio erano limitati, e ulteriori studi potrebbero offrire ulteriori approfondimenti. Metodi alternativi, come l'analisi dei modelli di metilazione del DNA, potrebbero anche migliorare la comprensione di questi frammenti di cfDNA.
In generale, la scoperta che sia il cfDNA ambientale che il ctDNA contribuiscono alle variazioni nei frammenti di DNA potrebbe aprire la strada a nuovi strumenti analitici nella ricerca sul cancro, potenzialmente portando a miglioramenti nei metodi diagnostici non invasivi. Comprendere la relazione tra la frammentazione del cfDNA e il comportamento del tumore è essenziale per sviluppare strategie di gestione del cancro migliori.
Titolo: Dissecting cell-free DNA fragmentation variation in tumors using cell line-derived xenograft mouse
Estratto: Cell-free DNA (cfDNA) is increasingly studied for its diverse applications in non-invasive detection. Non-randomly cleaved by nucleases and released into the bloodstream, cfDNA exhibits a variety of intrinsic fragmentation patterns indicative of cell status. Particularly, these fragmentation patterns have recently been demonstrated to be effective in predicting cancer and its tissue-of-origin, owing to increased variation of fragmentation features observed in tumor patients. However, there remains a lack of detailed exploration of altered cfDNA fragmentation profiles in tumors, which consist of a mixture of both non-tumor cfDNA and circulating tumor DNA (ctDNA). Hence, we leveraged the human tumor cell line-derived xenograft (CDX) mouse model, where different tumor cell lines were implanted into different anatomical sites, to isolate pure ctDNA and separately investigate the fragment properties of CDX-induced cfDNA and ctDNA. We found an enrichment of short cfDNA fragments in both CDX-induced cfDNA and ctDNA compared to normal plasma cfDNA, with more elevated short fragments in ctDNA. Moreover, the CDX-induced cfDNA fragmentation features distinguished between CDX models of different tumor cell lines, while the ctDNA fragmentation features conversely discriminate between CDX models of different anatomical sites. The results suggested that both non-tumor cfDNA and ctDNA contribute to the increased variation observed in tumors, and that cfDNA fragmentation may be highly variable and susceptible to regulations by both original cells and cells within the local niche.
Autori: Daru Lu, R. Fu, H. A. Su, Y. Tian, H. Chen
Ultimo aggiornamento: 2024-08-07 00:00:00
Lingua: English
URL di origine: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.03.601978
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.03.601978.full.pdf
Licenza: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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