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Nuove intuizioni sul virus Zika e i tumori del sistema nervoso centrale

La ricerca svela il potenziale del virus Zika nel trattare il cancro al cervello nei bambini.

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I tumori del sistema nervoso centrale (CNS) sono un grosso problema, dato che rappresentano circa un quinto di tutti i casi di cancro nei bambini. Questi tumori sono particolarmente gravi perché sono la principale causa di morti per cancro nei bambini. I trattamenti standard possono essere molto duri e spesso lasciano i sopravvissuti a dover affrontare seri problemi di salute che influenzano in modo drammatico la loro qualità della vita. Molti di questi tumori riescono anche a sopprimere il sistema immunitario, il che porta a molta ricerca focalizzata su come stimolare il sistema immunitario per combattere questi tumori.

Oncolitic Virotherapy Spiegato

Uno dei metodi promettenti che si sta studiando è la Viroterapia Oncolitica. Questo approccio usa virus oncolitici (OVs), cioè virus che prendono di mira e uccidono specificamente le cellule tumorali, lasciando generalmente intatte le cellule normali. Questo li rende particolarmente utili per trattare tumori complessi come quelli del CNS. Oltre a uccidere direttamente le cellule tumorali, questi virus possono anche aiutare il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare il tumore.

Gli studi clinici sulla viroterapia oncolitica hanno mostrato che è solitamente sicura con bassi livelli di tossicità. Attualmente ci sono oltre 200 sperimentazioni cliniche che stanno testando l'efficacia degli OVs contro vari tumori aggressivi. Una recente notizia importante è stata l'approvazione di un virus oncolitico dell'herpes chiamato G47Δ in Giappone per il trattamento del glioblastoma, segnando un primo in questo ambito per i tumori del sistema nervoso.

Risposta Immunitaria ai Tumori del CNS

I tumori del CNS possono creare un ambiente che sopprime la risposta immunitaria attraverso vari meccanismi, come ridurre la visibilità delle cellule tumorali al sistema immunitario e attrarre cellule immunitarie che inibiscono l'attività immunitaria. I virus oncolitici possono aiutare a cambiare questo ambiente, rendendolo più favorevole a una risposta immunitaria, innescando una reazione immunitaria anti-tumorale.

Il Ruolo del Virus Zika nel Trattamento del Cancro

Il virus Zika (ZIKV) è un virus che colpisce principalmente il cervello nei feti in via di sviluppo, portando a una sindrome chiamata sindrome da Zika congenito in una piccola percentuale di neonati nati da madri infette. Nei bambini, le infezioni tendono ad essere leggere, con sintomi che spesso si risolvono rapidamente. La natura di ZIKV, combinata con la sua capacità di infettare e uccidere alcune cellule cerebrali, lo rende un potenziale candidato per il trattamento dei tumori del CNS nei bambini.

Le ricerche hanno mostrato che ZIKV può infettare e uccidere specifici tipi di cellule tumorali cerebrali pediatriche sia in laboratorio che in organismi vivi. È stato scoperto che l'infezione da ZIKV attira diverse cellule immunitarie verso questi tumori, contribuendo alla loro distruzione. Questa risposta coinvolge la presentazione di particelle virali al sistema immunitario che possono aiutare ad attivare le cellule T che attaccano il tumore.

Investigando ZIKV nelle Cellule Tumorali Cerebrali

In uno studio recente, i ricercatori hanno esaminato come ZIKV influisca sulla risposta immunitaria in un tipo specifico di cellule tumorali cerebrali pediatriche aggressive. Hanno scoperto che l'infezione da ZIKV aumenta l'attività di alcuni percorsi responsabili della presentazione degli antigeni, che sono pezzi del virus riconosciuti dal sistema immunitario. Usando tecniche avanzate, sono stati in grado di profilare i marcatori della risposta immunitaria in queste cellule.

Attraverso questa analisi, hanno identificato più peptidi derivati da ZIKV, che sono piccoli pezzi di proteina che possono essere presentati dalle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) alle cellule T. Il tipo specifico di proteine MHC principalmente coinvolte è chiamato MHC Classe I.

Risultati sulla Presentazione HLA nelle Cellule Tumorali

I ricercatori hanno scoperto che l'infezione da ZIKV potenzia la presentazione di questi peptidi nelle cellule tumorali. Hanno confermato che la linea cellulare di tumore cerebrale utilizzata nel loro studio esprime un comune allotipo di MHC Classe I, rendendola adatta per questo tipo di ricerca.

Lo studio ha evidenziato che la lunghezza e la struttura dei peptidi presentati dopo l'infezione da ZIKV corrispondevano a ciò che è tipicamente atteso per le molecole MHC Classe I. La maggior parte dei peptidi identificati si è rivelata lunga nove aminoacidi, che è la dimensione preferita per legarsi alle MHC Classe I.

Peptidi ad Alta Affinità Identificati

In totale, lo studio ha identificato 19 peptidi di ZIKV che probabilmente saranno presentati dalle molecole MHC. I ricercatori hanno preso nota della relazione tra l'abbondanza delle proteine ZIKV e il numero di peptidi presentati. Hanno trovato che le proteine ZIKV NS3 e NS5 erano particolarmente abbondanti e corrispondevano a un numero maggiore di peptidi identificati.

Inoltre, hanno dimostrato che tutti i peptidi identificati erano previsti per essere legami ad alta affinità con le molecole MHC, suggerendo che il sistema immunitario risponderà probabilmente in modo forte a questi peptidi di ZIKV presentati.

Implicazioni per l'Immunoterapia

Questa ricerca ha importanti implicazioni per lo sviluppo di nuove immunoterapie. L'identificazione di questi peptidi di ZIKV come bersagli per la risposta immunitaria potrebbe portare a trattamenti innovativi per i tumori del CNS. Sfruttando la capacità del sistema immunitario di riconoscere e attaccare questi peptidi, i ricercatori sperano di migliorare l'efficacia dei trattamenti esistenti e forse svilupparne di nuovi.

Sfide Potenziali e Direzioni Future

Anche se la risposta immunitaria respiratoria a ZIKV è promettente, rimangono delle sfide nel comprendere completamente le interazioni tra ZIKV e le varie cellule immunitarie coinvolte. È importante sapere come diversi tipi di cellule immunitarie possano agire in modo diverso a seconda che stiano prendendo di mira il virus o il tumore. Una comprensione più profonda di questi meccanismi può aiutare a migliorare l'efficacia di ZIKV come strumento terapeutico per i tumori cerebrali.

Il lavoro futuro dovrà anche considerare se l'esposizione precedente a ZIKV possa migliorare le risposte al trattamento o se possa complicare le cose. Comprendere il panorama immunitario completo sarà fondamentale per utilizzare ZIKV in modo sicuro ed efficace nelle terapie.

Conclusione

In generale, le intuizioni ottenute dallo studio di come ZIKV infetti e influisca sulle cellule tumorali cerebrali pediatriche possono portare a nuove strategie preziose nell'immunoterapia contro il cancro. La ricerca apre la strada a possibilità entusiasmanti nel trattamento di tumori difficili del CNS, offrendo anche una comprensione più profonda riguardo alle infezioni da virus Zika in varie popolazioni. I progressi compiuti indicano un futuro promettente nello sviluppo di nuovi approcci immunoterapici che possano salvare vite e migliorare i risultati per i pazienti.

Fonte originale

Titolo: Identification of natural Zika virus peptides presented on the surface of paediatric brain tumour cells by HLA classI

Estratto: Despite decades of research, survival from brain cancer has scarcely improved and is drastically lower than that of other cancers. Novel therapies, such as immunotherapy, hold great promise for treating brain tumours and are desperately needed. Zika virus (ZIKV) infects and kills aggressive cancer cells with stem-like properties (CSCs) from both paediatric and adult brain tumours. Whilst T cell recruitment into ZIKV-infected brain tumours is becoming well documented, the specific mechanisms through which they are activated are poorly understood. We address this by employing a combined LC-MS/MS global proteome and immunopeptidome approach to describe, for the first time, human leukocyte antigen (HLA) presentation of ZIKV peptides on the surface of infected brain tumour cells. We first show that HLA class I (HLA-I) antigen processing & presentation is the most highly enriched immune response pathway in the global proteome of aggressive paediatric USP7-ATRT brain tumour cells following ZIKV infection. We identify USP7-ATRT cells as a good immunopeptidome model due to their homozygous of the globally most common HLA-A allotype (A*02:01). We predict the majority of the 19 ZIKV peptides that we identify here to strongly bind and be presented by HLA-A*02:01. We show that immunopeptide presentation corresponds with cellular ZIKV protein abundance, with ten peptides arising from the most abundant viral protein; non-structural protein 3 (NS3). Specifically, we show the ZIKV NS3 helicase domain to be a rich source of peptides. Finally, we verify that the identified ZIKV peptides do not mimic predicted peptides of the human proteome. The ZIKV peptides we identify here are potential candidates for developing novel epitope-specific brain tumour immunotherapies, and our findings provide potential insight into the efficacious cytotoxic T cell response that oncolytic ZIKV virotherapy can induce against brain tumours. Author SummaryViruses can attack cancer through two mechanisms: 1) infecting and killing the cancer cell and 2) activating the immune system against the tumour. Zika virus (ZIKV) uses both mechanisms to fight brain cancer. Here, we employ a powerful proteomic technique to identify fragments of viral proteins (peptides) presented by cell surface receptors on brain cancer cells infected with ZIKV. In the human body, immune system cells such as T cells recognise and become activated in response to these viral peptides and subsequently attack the infected patient tumour. We identify 19 ZIKV peptides, three of which have been shown previously to elicit T cell responses, four identified elsewhere, and twelve are novel. Our work helps delineate a component of how ZIKV acts as an immunotherapy, the T cell-specific immune response that the virus raises to promote clearance of brain tumours. The significance of our study is that the ZIKV peptides we identify may lead to the development of a novel brain tumour immunotherapy.

Autori: Rob M. Ewing, M. Sherwood, B. Nicholas, A. Bailey, T. Mitsugi, C. Kaid, O. K. Okamoto, P. Skipp

Ultimo aggiornamento: 2024-09-20 00:00:00

Lingua: English

URL di origine: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.17.613406

Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.17.613406.full.pdf

Licenza: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Modifiche: Questa sintesi è stata creata con l'assistenza di AI e potrebbe presentare delle imprecisioni. Per informazioni accurate, consultare i documenti originali collegati qui.

Si ringrazia biorxiv per l'utilizzo della sua interoperabilità ad accesso aperto.

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