Investigando la malattia di Alzheimer attraverso modelli murini

La malattia di Alzheimer (AD) è un disturbo cerebrale che distrugge lentamente la memoria e le capacità di pensiero. Di solito colpisce persone oltre i 65 anni e milioni di americani ne sono affetti. La malattia provoca cambiamenti nel cervello, causando problemi con la memoria, il comportamento e le attività quotidiane.

#Cosa Succede nel Cervello?

Nell'AD accadono due problemi principali nel cervello. Per prima cosa, una proteina chiamata Beta-amiloide si accumula fuori dalle cellule nervose, formando placche appiccicose. Questo può interrompere la comunicazione tra le cellule cerebrali. In secondo luogo, un'altra proteina chiamata TAU forma grovigli all’interno delle cellule nervose, che possono danneggiare le cellule e portare alla loro morte. Questi cambiamenti avvengono molto prima che compaiano i sintomi.

#Altre Proteine Correlate

Oltre alla beta-amiloide e alla tau, ci sono altre proteine che potrebbero contribuire all’Alzheimer. Alcune di queste includono alfa-sinucleina, TDP-43 e U1 snRNP. Gli scienziati stanno ancora cercando di capire come queste proteine lavorino insieme e come portino alla malattia.

#Fattori Genetici

I ricercatori hanno trovato diversi geni che possono aumentare il rischio di sviluppare l’AD. Tre geni principali sono noti per causare l’AD familiare (che si trasmette nelle famiglie): APP, PSEN1 e PSEN2. Altri geni, come APOE4 e TREM2, sono collegati a un rischio maggiore di sviluppare la malattia, mentre circa 100 altri geni possono avere un effetto minore.

#Modelli Murini dell’Alzheimer

Per capire meglio l’AD, spesso gli scienziati usano modelli murini. Questi topi sono stati ingegnerizzati per avere alcuni cambiamenti genetici simili a quelli che si vedono nelle persone con Alzheimer. Sono stati creati più di 100 modelli murini per studiare il disturbo. Alcuni dei modelli più comuni includono 5xFAD, 3xTG e NLF.

#Limitazioni dei Modelli Attuali

Sebbene questi modelli murini offrano preziose intuizioni, non replicano completamente tutti gli aspetti dell’AD umana. Il livello di danno cerebrale osservato in questi topi è spesso meno grave di quello che si verifica nei pazienti umani. I ricercatori devono conoscere i punti di forza e di debolezza di ogni modello per scegliere quello giusto per i loro studi.

#Recenti Progressi nella Tecnologia

Nuove tecnologie in biologia, specialmente gli studi "omics", permettono agli scienziati di esaminare molte molecole nel cervello contemporaneamente. Questo aiuta i ricercatori a valutare come diversi modelli murini si confrontano con l’AD umana.

#Cambiamenti Trascrittomici e Proteomici

Uno studio sull’attività genica nei modelli murini ha mostrato cambiamenti in proteine coinvolte nella risposta immunitaria e nella segnalazione cerebrale. Tuttavia, a volte il livello di RNA (una molecola legata all'attività genica) non corrisponde al livello delle proteine prodotte da quell'RNA. Ciò può essere dovuto a vari processi che avvengono dopo la produzione di RNA, come il modo in cui le proteine vengono prodotte e distrutte.

#Analisi Proteomica dei Modelli dell’Alzheimer

Uno studio completo ha esaminato migliaia di proteine e fosfopeptidi (un tipo specifico di proteina modificata con fosfato) in diversi modelli murini di AD. Questo studio ha incluso modelli comunemente usati come 5xFAD e NLGF, oltre a modelli aggiuntivi come 3xTG e BiG. L'obiettivo era trovare cambiamenti comuni nelle proteine associate all’AD.

#Metodologia

In questa ricerca, sono stati analizzati campioni di cervello di questi topi per identificare proteine che cambiavano con l’età. I ricercatori volevano anche vedere come questi cambiamenti si confrontavano con i dati umani. Hanno scoperto che l'accumulo di amiloide influisce sulla degradazione di certe proteine, suggerendo che l'accumulo di amiloide contribuisce ai cambiamenti nelle proteine cerebrali.

#Cambiamenti Proteomici Condivisi nei Modelli Murini

Lo studio ha confrontato i livelli di proteine in tre modelli murini di AD a diverse età, insieme a topi di controllo abbinati per età. Esaminando i dati di questi modelli, i ricercatori hanno trovato molti cambiamenti condivisi nei livelli di proteine legati alla malattia.

#Principali Risultati

• Sono stati trovati modelli simili di cambiamenti proteici nei modelli 5xFAD e NLGF.
• Anche se NLF ha mostrato meno cambiamenti, gli altri modelli hanno evidenziato alterazioni significative con l'età.
• Un numero elevato di proteine è cambiato in linea con il livello di accumulo di amiloide, indicando un'associazione diretta tra i livelli di amiloide e i cambiamenti proteici nel cervello.

#Comprendere i Cambiamenti del Fosforoproteoma

La Fosforilazione è un altro processo importante nell’AD. I cambiamenti nell'aggiunta di gruppi fosfato alle proteine possono influenzare la loro funzione e stabilità. Nello stesso studio, gli scienziati hanno analizzato come i livelli di fosforilazione differissero nei vari modelli murini.

#Identificare Cambiamenti Coerenti

I ricercatori hanno trovato numerose proteine con livelli di fosforilazione alterati comuni a entrambi i modelli murini. Hanno collegato questi cambiamenti a percorsi coinvolti nella risposta immunitaria e nella segnalazione neuronale.

#Confronto con i Dati Umani sull’Alzheimer

Per capire come i modelli murini si relazionano all’AD umana, i ricercatori hanno confrontato i cambiamenti proteici nei topi con i cambiamenti noti osservati negli studi umani. Hanno identificato un set core di proteine che erano simile in entrambi le specie, indicando che i modelli murini possono aiutare a capire le malattie umane.

#Attività dei Percorsi

Esaminando le proteine condivise, sono stati trovati diversi percorsi biologici chiave attivi. Questi percorsi sono correlati alla risposta immunitaria, al metabolismo delle proteine e alla comunicazione cellulare.

#Patologie Aggiuntive nei Modelli di AD

Sebbene i modelli comuni siano utili, non catturano tutti gli aspetti dell’AD. Alcuni modelli più recenti, come 3xTG e BiG, mostrano caratteristiche aggiuntive della malattia, come grovigli tau e problemi di splicing dell’RNA.

#Cambiamenti Proteici Unici

Ad esempio, 3xTG ha mostrato proteine collegate ai percorsi tau, mentre BiG ha evidenziato cambiamenti relativi allo splicing dell’RNA e alla funzione sinaptica. Confrontare questi modelli rivela che la presenza di patologie aggiuntive li rende più simili all’AD umana.

#Integrazione Multi-Omics e Intuizioni

Mettere insieme i dati provenienti da diversi strati "omics" può fornire un quadro migliore di ciò che accade nell’AD. Integrando dati su proteine, RNA e altre attività molecolari, i ricercatori possono capire meglio la malattia.

#Identificare Proteine Chiave

Attraverso la loro analisi, i ricercatori hanno identificato diverse proteine che non sono ancora ben studiate ma che potrebbero giocare ruoli importanti nell’AD. Queste includono proteine relative alla funzione sinaptica e alla risposta immunitaria che potrebbero aiutare a sviluppare terapie mirate.

#Cambiamenti nei Tassi di Ricambio delle Proteine

Una scoperta significativa della ricerca è stata l'alterazione di quanto velocemente le proteine vengono scomposte nel cervello. Nell’AD, alcune proteine si accumulano perché non vengono degradate così rapidamente come dovrebbero.

#Indagare la Vita delle Proteine

Gli scienziati hanno utilizzato tecniche speciali per monitorare quanto a lungo durano le proteine nel cervello. Hanno scoperto che nei modelli AD alcune proteine hanno una vita molto più lunga, portando al loro accumulo. Questa presenza prolungata di proteine può contribuire alla progressione e ai sintomi della malattia.

#Conclusione

Questo ampio studio evidenzia l'importanza di utilizzare più modelli per studiare la malattia di Alzheimer. Comprendendo le differenze e le somiglianze tra i modelli murini e i dati umani, gli scienziati possono identificare meglio i potenziali target terapeutici.

#Direzioni Future

I risultati suggeriscono anche che concentrarsi su proteine e processi poco studiati potrebbe portare a innovazioni nel modo in cui comprendiamo e trattiamo la malattia di Alzheimer. Questo approccio completo potrebbe aprire la strada a terapie più efficaci per affrontare le sfide di questa condizione.

Continuando ad analizzare e integrare i risultati provenienti da vari modelli, i ricercatori sperano di sbloccare nuove strategie per combattere l’Alzheimer. Il lavoro in questo campo rimane cruciale per migliorare le vite di coloro che sono colpiti da questa devastante malattia.