La minaccia di Shigella flexneri e shigellosi
Shigella flexneri presenta seri rischi per la salute attraverso la shigellosi e la resistenza ai farmaci.
Steven J Rolland, Zachary J Lifschin, Erin A Weddle, Lauren K Yum, Tsuyoshi Miyake, Daniel A Engel, Hervé F Agaisse
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Shigella Flexneri è un vero guaio nel mondo dei germi. Causa una malattia fastidiosa chiamata shigellosi, che non è altro che un modo elegante per dire che provoca diete davvero brutte. Ogni anno, milioni di persone si ammalano per colpa di questo microbo, e sfortunatamente, molti non sopravvivono.
Come Funziona Shigella flexneri?
Shigella flexneri è astuta. Può invadere le pareti dell'intestino e diffondersi da una cellula all'altra. Quando arriva nel colon, provoca un sacco di caos. Prima fa buchi nelle pareti delle cellule, causando sanguinamento e un sacco di cellule immunitarie che si affollano nella zona. Non è una festa divertente per nessuno.
Una delle sfide più grandi con questo germe è che alcune famiglie di esso hanno imparato a resistere a molti farmaci comuni, rendendo difficile il trattamento. E la mancanza di buoni vaccini significa che capire come funziona questo germe è più cruciale che mai.
L'arma segreta di Shigella flexneri
Shigella flexneri usa un sistema speciale per invadere le cellule chiamato Sistema di secrezione di tipo tre, o T3SS in breve. Questo sistema le permette di iniettare proteine nelle cellule ospiti, aiutandola a introdursi dentro.
Una volta dentro, rilascia una proteina che le permette di muoversi nella cellula usando i materiali della cellula stessa. È come un ladro che usa gli attrezzi del proprietario di casa per girare per l'abitazione. Shigella flexneri entra senza problemi e comincia a diffondersi nelle cellule vicine, causando ancora più guai.
Muoversi da cellula a cellula
Ora, parliamo di come questo germe si sposta da una cellula all'altra. Prima cresce delle piccole proiezioni, tipo braccia, nelle cellule vicine. Queste proiezioni possono afferrare le cellule adiacenti e tirarle dentro, permettendo a Shigella di entrarci. Una volta dentro la nuova cellula, può trasformare l'area nel suo parco giochi.
Tuttavia, per rimanere in movimento, Shigella deve completare alcuni passaggi correttamente, come formare queste proiezioni e entrare in nuove cellule. È come una sequenza in un videogioco, e se fallisce in uno qualsiasi dei passaggi, potrebbe rimanere bloccata e non riuscire a diffondersi.
Perché è importante capire questo?
Capire come si diffonde Shigella flexneri è cruciale perché, con l'aumento delle ceppi resistenti ai farmaci, trovare nuove opzioni di trattamento è più importante che mai. I ricercatori stanno cercando modi diversi per colpire aspetti specifici del comportamento di questo germe.
Il ruolo di PIK3C3
Uno dei giocatori chiave nella diffusione di Shigella flexneri è una proteina chiamata PIK3C3. Questa proteina aiuta a produrre un tipo speciale di grasso chiamato PtdIns(3)P, che è fondamentale per Shigella per costruire le "braccia" che usa per raggiungere le cellule vicine. Senza PIK3C3, il batterio fatica a diffondersi.
Quando i ricercatori hanno testato inibitori che bloccano PIK3C3, hanno notato che Shigella non riusciva a formare quelle proiezioni importanti o a muoversi in nuove cellule così efficacemente. Questo è un possibile obiettivo per nuovi trattamenti.
La danza con DNM2
Un'altra proteina coinvolta nella diffusione di Shigella flexneri è DNM2. Pensa a DNM2 come a un paio di forbici. Quando Shigella vuole tagliare il collegamento con la cellula vecchia e spostarsi in una nuova, DNM2 aiuta in questo. È come aiutare a tagliare una corda che tiene un palloncino da volare via.
Comprendendo come PIK3C3 e DNM2 lavorano insieme, i ricercatori possono iniziare a capire come fermare Shigella dalla diffusione. È come trovare il punto debole nell'armatura di un supereroe.
L'avventura in vivo
Per testare ulteriormente queste idee, i ricercatori hanno esaminato come si comporta Shigella flexneri in situazioni reali. Hanno scoperto che quando trattavano i conigli con inibitori di PIK3C3, i batteri avevano difficoltà a diffondersi. I conigli agivano come piccoli laboratori, aiutando gli scienziati a capire come funzionasse il germe in un ambiente più complesso.
Cosa c'è dopo?
Man mano che gli scienziati approfondiscono il funzionamento di Shigella flexneri, sperano che questa conoscenza porti a nuovi trattamenti per la shigellosi. Dopotutto, nessuno vuole passare il tempo in bagno soffrendo.
Trovare nuovi modi per fermare questo germe potrebbe migliorare significativamente gli esiti sanitari, specialmente nelle aree dove la shigellosi è comune.
Riepilogo
In conclusione, Shigella flexneri è un germe astuto che causa shigellosi. Grazie alla sua capacità di invadere le cellule, creare proiezioni e muoversi da una cellula all'altra con l'aiuto di proteine come PIK3C3 e DNM2, Shigella flexneri continua a rappresentare un rischio significativo per la salute.
Studiare i suoi meccanismi di movimento e infezione permette ai ricercatori di trovare modi per trattare e prevenire questa malattia, sperando di mantenere le persone al sicuro e lontane dai guai.
Titolo: Host PIK3C3 promotes Shigella flexneri spread from cell to cell through vacuole formation
Estratto: Shigella flexneri is a human intracellular pathogen responsible for bacillary dysentery (bloody diarrhea). S. flexneri invades colonic epithelial cells and spreads from cell to cell, leading to massive epithelial cell fenestration, a critical determinant of pathogenesis. Cell- to-cell spread relies on actin-based motility, which leads to formation of membrane protrusions, as bacteria project into adjacent cells. Membrane protrusions resolve into intermediate structures termed vacuole-like protrusions (VLPs), which remain attached to the primary infected cell by a membranous tether. The resolution of the membranous tether leads to formation of double-membrane vacuoles (DMVs), from which S. flexneri escapes to gain access to the cytosol of adjacent cells. Here, we identify the class III PI3K family member PIK3C3 as a critical determinant of S. flexneri cell-to-cell spread. Inhibition of PIK3C3 decreased the size of infection foci formed by S. flexneri in HT-29 cells. Tracking experiments using live-fluorescence confocal microscopy showed that PIK3C3 is required for efficient resolution of VLPs into DMVs. PIK3C3-dependent accumulation of PtdIns(3)P at the VLP membrane in adjacent cells correlated with the transient recruitment of the membrane scission machinery component Dynamin 2 at the neck of VLPs at the time of DMV formation. By contrast, Listeria monocytogenes did not form VLPs and protrusions resolved directly into DMVs. However, PIK3C3 was also required for L. monocytogenes dissemination, but at the stage of vacuole escape. Finally, we showed that PIK3C3 inhibition decreased S. flexneri dissemination in the infant rabbit model of shigellosis. We propose a model of Shigella dissemination in which vacuole formation relies on the PIK3C3-dependent accumulation of PtdIns(3)P at the VLP stage of cell-to-cell spread, thereby supporting the resolution of VLPs into DMVs through recruitment of the membrane scission machinery component, DNM2. Author summaryShigella flexneri is an intracellular pathogen causing bacillary dysentery, a disease responsible for more than 200,000 deaths each year in the world. With the lack of efficient vaccines and the dramatic increase in multi-drug-resistant clinical isolates, it is critical to better understand Shigella pathogenesis to suggest new therapeutic treatments. Previous studies demonstrated that invasion of epithelial cells in the human colon and subsequent spread from cell to cell are critical determinants of pathogenesis. Cell-to-cell spread relies on manipulation of the host cell actin cytoskeleton supporting bacterial movement in the cytosol of infected cells. At cell-cell contacts, bacteria project into adjacent cells through formation of membrane protrusions that resolve into vacuoles from which the bacteria escape to gain access to the cytosol of adjacent cells. Here, we show that the host cell kinase PIK3C3 is critical for efficient cell-to-cell spread through resolution of protrusions into vacuoles. Our work suggests that inhibitors of PIK3C3 may represent novel avenues of therapeutic intervention in shigellosis.
Autori: Steven J Rolland, Zachary J Lifschin, Erin A Weddle, Lauren K Yum, Tsuyoshi Miyake, Daniel A Engel, Hervé F Agaisse
Ultimo aggiornamento: 2024-10-31 00:00:00
Lingua: English
URL di origine: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.31.621244
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.31.621244.full.pdf
Licenza: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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