Mutazioni genetiche nella demenza frontotemporale

Le Mutazioni Genetiche sono cause fondamentali di vari tipi di Demenza frontotemporale (DFT). Circa il 30% di questi casi presenta un modello autosomico dominante, il che significa che la condizione può essere trasmessa attraverso le generazioni. In molti casi, una mutazione si verifica in uno dei tre geni specifici: la proteina tau associata ai microtubuli (MAPT), la progranulina (GRN) o il frame di lettura aperto del cromosoma 9 (C9orf72). Tra i diversi tipi di DFT, la demenza frontotemporale a variante comportamentale (bvFTD) ha una probabilità maggiore di essere collegata a una mutazione genetica rispetto ad altre sindromi. Al contrario, l’afasia progressiva primaria (APP), in particolare la variante semantica dell’APP (svAPP) e la Demenza Semantica (DS), presentano una prevalenza molto più bassa di mutazioni genetiche. Infatti, solo circa il 2-7% delle persone con DS o svAPP ha una forte storia familiare di demenza.

Questa discussione ha due parti chiave: prima, una valutazione dettagliata di due nuovi casi di DS e dei loro gemelli identici; secondo, una revisione di individui diagnosticati con DS o svAPP che hanno una mutazione genetica correlata alla DFT e una storia familiare documentata.

#Studi sui Gemelli e la Loro Importanza

Gli studi sui gemelli offrono preziose informazioni sugli effetti della genetica e dell'ambiente su malattie come la demenza. Per i gemelli identici, avere lo stesso patrimonio genetico permette ai ricercatori di vedere come esperienze di vita diverse o fattori ambientali possano influenzare lo sviluppo e la progressione di una condizione. In studi precedenti, i ricercatori hanno scoperto che i gemelli identici mostrano spesso sintomi simili e risultati di imaging cerebrale legati a mutazioni genetiche che causano demenza.

In uno studio, è stata trovata una coppia di gemelli identici con mutazioni GRN che avevano risultati clinici e di imaging cerebrale coerenti. Tuttavia, la presenza di malattie come l'Alzheimer o il Parkinson in un gemello non indica sempre la stessa condizione nell'altro, dimostrando che altri fattori giocano un ruolo nello sviluppo di questi disturbi.

L'APP correlata a C9orf72 e MAPT è rara. La causa genetica più comune dell'APP è rappresentata dalle mutazioni GRN, ma queste di solito si manifestano con caratteristiche linguistiche diverse dai chiari sintomi presenti in DS o svAPP. Alcuni individui con un caso apparentemente spontaneo di APP, inclusa la DS e l'APP variante non fluente, potrebbero comunque portare mutazioni, ma i loro sintomi potrebbero non allinearsi con le presentazioni tipiche.

Questa revisione mira a confrontare le caratteristiche di coloro che sono stati diagnosticati con DS o svAPP e mutazioni correlate con quelli che hanno forme sporadiche di questi disturbi.

#Rapporti di Casi di Gemelli Identici

I dati per questi casi sono stati raccolti sotto un protocollo di ricerca specifico approvato da un comitato etico locale. Entrambi i gemelli colpiti avevano acconsentito a partecipare alla ricerca prima di sperimentare un grave declino cognitivo. I loro gemelli sani hanno anche partecipato alle valutazioni.

#Caso A

Un individuo sulla sessantina ha visitato una clinica di neurologia per difficoltà a nominare oggetti e persone. In particolare, aveva problemi a ricordare nomi legati a un hobby preferito. La sua storia medica era altrimenti normale, a parte una leggera ipertensione. Il gemello identico è stato segnalato come sano, senza problemi cognitivi nei genitori.

Un neurologo ha inizialmente diagnosticato questa persona con DS e ha fatto un rinvio a un centro specializzato in DFT. Ulteriori valutazioni hanno confermato una significativa anomia, che è una grave difficoltà a nominare oggetti. Ha ottenuto punteggi bassi in vari test linguistici, dimostrando sia difficoltà di linguaggio recettivo che espressivo. Nonostante queste sfide, aree non linguistiche come attenzione e memoria sono rimaste intatte durante la valutazione iniziale.

Negli anni successivi, la famiglia ha notato cambiamenti graduali in questo individuo, tra cui lievi difficoltà nei compiti domestici e cambiamenti comportamentali notevoli. Dopo due anni, i suoi punteggi cognitivi erano diminuiti significativamente. Nel quarto anno, l'individuo aveva perso la capacità di parlare e richiedeva assistenza per le attività quotidiane.

#Gemello Sano del Caso A

Dopo molti anni, il gemello sano è stato invitato a sottoporsi a test cognitivi e imaging cerebrale presso il centro specializzato in DFT. Ha ottenuto punteggi elevati nelle valutazioni cognitive, senza problemi di memoria, linguaggio o struttura cerebrale.

#Caso B

Un altro individuo sulla sessantina è stato inviato allo stesso centro dopo due anni di declino della memoria evidente, in particolare per quanto riguarda il dimenticare nomi e difficoltà a comprendere le trame della TV. Nonostante un certo grado di ansia e depressione, questo individuo era ancora in grado di gestire compiti quotidiani.

Le prime valutazioni cognitive hanno mostrato solo lievi difficoltà, ma nel tempo, i suoi punteggi sono diminuiti, segnalando un peggioramento delle difficoltà linguistiche e di memoria. Ha faticato a riconoscere volti e a nominare oggetti durante i test, indicando una significativa perdita semantica.

#Gemello Sano del Caso B

Il gemello sano del Caso B ha sottoposto a test cognitivi e MRI strutturale poco dopo il suo fratello. Ha mostrato una funzione cognitiva e una struttura cerebrale completamente normali. Nessun segno di disturbi cognitivi o comportamentali è stato segnalato dai familiari.

#Revisione dei Casi Genetici

Per capire meglio la DS e l'svAPP legate a mutazioni genetiche, i dati sono stati estratti da un'iniziativa di ricerca internazionale che includeva più centri di ricerca. Tutti i partecipanti hanno fornito il loro consenso per lo studio.

Un numero ridotto di pazienti con mutazioni genetiche è stato classificato come avente svAPP, e questi individui hanno subito valutazioni cliniche complete simili a quelle per i casi sporadici. Il confronto tra questi casi genetici e un campione sporadico ha rivelato interessanti differenze nelle caratteristiche cognitive e cliniche.

#Analisi Statistica

È stato utilizzato un approccio statistico per confrontare le prestazioni dei casi genetici con il gruppo sporadico. Sono stati calcolati gli effetti di dimensione e altre metriche pertinenti per vedere come le caratteristiche di ciascun gruppo differissero. Alcuni pazienti avevano significative difficoltà cognitive, soprattutto in aree tipicamente associate a problemi linguistici.

#Risultati dalle Revisioni dei Casi

La revisione ha incluso 20 pubblicazioni che riportavano casi familiari o genetici di DS/svAPP. La maggior parte di questi casi coinvolgeva mutazioni nel gene MAPT, con un'età di insorgenza notevole. La maggior parte degli individui ha sperimentato deficit semantici come primo sintomo, e l'imaging cerebrale mostrava spesso atrofia caratteristica nei lobi temporali.

Le storie familiari sono state valutate attraverso un punteggio Goldman modificato, che indicava la forza di eventuali legami genetici con DFT o condizioni correlate. Alte punteggi suggerivano una forte storia familiare, mentre punteggi più bassi indicavano nessun legame familiare chiaro.

#Differenze tra Casi Genetici e Sporadici

La revisione ha mostrato differenze chiave tra i casi genetici e quelli classificati come sporadici. I casi genetici mostrano difficoltà inaspettate, come difficoltà nella fluidità del discorso e del linguaggio. D'altra parte, alcuni comuni deficit riscontrati nei casi sporadici non erano presenti nel gruppo genetico, come la comprensione preservata delle frasi o l'assenza di difficoltà di lettura.

Ulteriori analisi hanno rivelato che i pazienti genetici erano anche significativamente compromessi in compiti che misuravano il recupero e la comprensione delle parole, ma hanno ottenuto punteggi migliori rispetto ai casi sporadici in compiti come il Boston Naming Test. Questo suggerisce che, mentre i pazienti genetici avevano difficoltà in alcune aree, mantenevano alcune abilità che erano meno compromesse rispetto ai casi sporadici.

#Limitazioni della Revisione

Ci sono diverse limitazioni in questa analisi. Un piccolo insieme di casi genetici è stato esaminato, e alcune informazioni cliniche dettagliate per alcuni individui erano mancanti. La revisione sistematica ha anche affrontato sfide nel distinguere tra casi genetici e sporadici a causa delle differenze nei metodi di valutazione e delle variazioni nei criteri diagnostici.

#Conclusione

L'analisi combinata dei rapporti di casi e dei dati genetici indica che DS e svAPP generalmente sorgono in modo sporadico, con mutazioni genetiche presenti solo in un piccolo sottoinsieme di casi. I risultati evidenziano l'interazione complessa di fattori genetici e ambientali nella progressione della demenza. Ulteriori ricerche sono necessarie per esplorare questi fattori e comprendere meglio le variazioni osservate sia nelle forme genetiche che in quelle sporadiche di queste condizioni.