Simple Science

Scienza all'avanguardia spiegata semplicemente

# La biologia # Microbiologia

Conquistare la Candida: Il Dilemma del Ferro

Il sovraccarico di ferro complica il trattamento delle infezioni fungine mortali.

Andreia Pedras, Cláudia Malta Luís, Luís M. P. Lima, Dalila Mil-Homens, Catarina Amaral, Américo G. Duarte, Wilson Antunes, Ana Gaspar-Cordeiro, Ricardo O. Louro, Pedro Lamosa, Cláudio M. Soares, Diana Lousa, Catarina Pimentel

― 7 leggere min


Infezioni fungine: il Infezioni fungine: il pericoloso ruolo del ferro da Candida. trattamenti per le pericolose infezioni Alti livelli di ferro ostacolano i
Indice

Le infezioni fungine invasive (IFI) sono un grosso problema per la salute. Succedono quando funghi, come i lieviti, entrano nel flusso sanguigno o invadono gli organi. Ogni anno, circa 1,5 milioni di persone muoiono nel mondo a causa di queste infezioni. Uno dei tipi più comuni è causato da un lievito chiamato Candida. Questo lievito colpisce spesso le persone negli ospedali, soprattutto quelle che ricevono trattamenti che indeboliscono il loro sistema immunitario.

Cos'è la Candida e perché è un problema?

La Candida è un tipo di fungo che vive sulla pelle e all'interno del corpo umano senza causare danni. Tuttavia, in certe condizioni-come quando il sistema immunitario di una persona è indebolito-può trasformarsi da coinquilino innocuo in un ladro subdolo, invadendo gli organi e causando infezioni gravi. Questa trasformazione è in parte dovuta alla sua capacità di formare Biofilm robusti, che le permettono di aderire a superfici come i dispositivi medici e i tessuti del corpo.

Quando la Candida entra nel flusso sanguigno, porta a una condizione grave nota come candidemia. Questa forma di infezione è comune nelle Unità di Terapia Intensiva (UTI), dove si verifica circa due terzi dei casi. Sfortunatamente, la candidemia comporta un alto rischio di morte e lunghe degenze in ospedale, creando un peso gravoso per i pazienti e i sistemi sanitari.

Tra le diverse specie di Candida, la Candida albicans è quella più frequentemente riscontrata nelle infezioni del flusso sanguigno. Altre, come la Candida glabrata e la Candida parapsilosis, giocano un ruolo ma sono meno comuni.

Combattere la Candida: L'arsenale antifungino

I medici hanno diversi farmaci antifungini per affrontare la candidiasi invasiva. I più usati sono gli azoli, preferiti per il loro costo contenuto e per gli effetti collaterali minori. Gli azoli funzionano inibendo la produzione di ergosterolo, un ingrediente chiave nelle membrane cellulari fungine. Ma ecco il colpo di scena: alcune specie di Candida non rispondono a questi farmaci, portando all'emergere di ceppi resistenti.

Di conseguenza, un'altra classe di antifungini chiamata echinocandine è diventata la scelta preferita per trattare la candidiasi invasiva. Le echinocandine, come la Caspofungina, la micafungina e l'anidulafungina, colpiscono direttamente la parete cellulare dei funghi. Funzionano bloccando un enzima essenziale, interrompendo la parete cellulare fungina e portando alla morte cellulare.

La parete cellulare fungina non è solo una barriera protettiva; è anche un campanello d'allarme per il sistema immunitario. I suoi componenti avvertono il corpo che un fungo sta invadendo. Questo significa che se i farmaci antifungini influenzano la parete cellulare, potrebbero anche influenzare come i funghi interagiscono con le nostre cellule immunitarie.

Il Ferro: La spada a doppio taglio

Il ferro è essenziale per molti organismi viventi, inclusi i funghi. Tuttavia, il corpo umano cerca di mantenere bassi i livelli di ferro per prevenire la crescita di microbici dannosi. Nel tentativo di combattere gli invasori, il corpo spesso limita la disponibilità di ferro, creando un ambiente ostile per funghi come la Candida.

Ma qui viene il colpo di scena! Quando c'è troppo ferro nel corpo, in realtà aiuta la Candida a crescere. Questo "sovraccarico di ferro" può derivare da varie condizioni, come malattie epatiche o alcuni trattamenti come la chemioterapia. Sfortunatamente, alti livelli di ferro sono collegati a peggiori risultati nelle infezioni fungine e mettono i pazienti a maggior rischio.

In una strana svolta, avere troppo ferro rende la C. albicans meno suscettibile agli agenti antifungini. Questo perché l'eccesso di ferro altera la composizione della parete cellulare fungina, rendendola più resistente ai trattamenti che la colpiscono.

La ricerca: Svelare l'interazione tra ferro e farmaci antifungini

I ricercatori hanno condotto studi per approfondire come il ferro complica la lotta contro la Candida. Hanno scoperto che in condizioni di eccesso di ferro, la capacità della caspofungina di inibire l'enzima vitale che costruisce la parete cellulare fungina è ostacolata. Questo significa che il farmaco, che dovrebbe uccidere il fungo, perde la sua potenza quando c'è ferro nei paraggi.

In un ambiente di laboratorio, quando i ricercatori hanno testato diverse condizioni, hanno scoperto che la combinazione di ferro e caspofungina riduceva significativamente l'efficacia del farmaco. Questo significa che la presenza di ferro in eccesso nel corpo potrebbe diminuire le possibilità di battere le infezioni da Candida con la caspofungina.

La storia è diventata ancora più interessante quando gli scienziati hanno usato piccole larve artificiali, comunemente note come Galleria mellonella, come modello per studiare le infezioni fungine. Hanno scoperto che quando queste larve erano cariche di ferro e poi infettate con la Candida, il trattamento antifungino con caspofungina era molto meno efficace.

La battaglia del biofilm

I biofilm sono tra le armi segrete della Candida. Queste strutture permettono alla Candida di aderire a superfici, come dispositivi medici o tessuti, e formare uno scudo protettivo contro i trattamenti. Anche con il trattamento con caspofungina, se la Candida forma un biofilm, diventa più difficile da eliminare.

Nei loro esperimenti, i ricercatori hanno osservato che il ferro influenzava la capacità della caspofungina di prevenire la formazione di questi biofilm. Quando il ferro era presente durante le fasi iniziali di formazione del biofilm, l'efficacia del farmaco subiva un colpo. Tuttavia, una volta che il biofilm raggiungeva la maturità, la presenza di ferro non sembrava più influenzare l'efficacia della caspofungina.

Questa scoperta suggerisce che i biofilm maturi potrebbero produrre sostanze che legano il ferro, neutralizzando così il suo effetto antagonista sulla caspofungina.

Indagare gli effetti del ferro sulla parete cellulare di C. albicans

Basandosi sui loro risultati, i ricercatori hanno esplorato se il modo in cui il ferro influenzava i componenti della parete cellulare di C. albicans giocasse un ruolo nell'inefficacia della caspofungina. Hanno scoperto che gli alti livelli di ferro non cambiavano la composizione generale della parete cellulare, il che è stata una sorpresa.

Ulteriori test hanno dimostrato che trattare il lievito con ferro non lo proteggeva dalla caspofungina o da altri agenti che mirano alla parete cellulare. Sembrava che la presenza di ferro interferisse direttamente con la capacità della caspofungina di svolgere il proprio lavoro.

Utilizzando tecniche complesse come spettroscopia e microscopia, gli scienziati hanno mostrato che la caspofungina si lega al ferro, il che potrebbe alterarne la struttura. Questa alterazione probabilmente cambia quanto bene la caspofungina possa inibire l'enzima che prende di mira.

La dinamica molecolare di ferro e caspofungina

Per capire i cambiamenti strutturali che avvengono quando la caspofungina si lega al ferro, i ricercatori si sono rivolti a simulazioni di dinamica molecolare. Queste simulazioni hanno rivelato due forme distinte della caspofungina quando era legata al ferro rispetto a quando era non legata. Questa differenza di forma potrebbe impattare su quanto bene il farmaco interagisce con gli enzimi responsabili della costruzione della parete cellulare fungina.

In sintesi: Una relazione complicata

Le infezioni fungine invasive rappresentano una minaccia significativa, soprattutto per le persone immunocompromesse. Il ferro, pur essendo vitale per molti processi biologici, può rivoltarsi contro il corpo in caso di sovraccarico, creando complicazioni per i trattamenti antifungini.

La ricerca mostra che alti livelli di ferro possono ridurre significativamente l'efficacia della caspofungina contro la Candida. Questo sottolinea l'importanza di monitorare i livelli di ferro nei pazienti a rischio di infezioni fungine, oltre a considerare strategie di trattamento alternative in condizioni di sovraccarico di ferro.

Mentre la scienza medica continua a svelare questi misteri, sembra che la battaglia contro le infezioni fungine sia lontana dall'essere finita. Con il ferro in agguato sul campo di battaglia, entrambe le parti devono strategizzare con attenzione per ottenere il vantaggio. È una lotta dura, ma la conoscenza e la ricerca aprono la strada a migliori difese e trattamenti contro questi fastidiosi invasori.

Fonte originale

Titolo: Caspofungin binding to iron compromises its antifungal efficacy against Candida albicans

Estratto: Echinocandin drugs, such as caspofungin, inhibit the synthesis of {beta}-1,3-D-glucans, which are essential components of the fungal cell wall. These drugs are often the preferred option for treating invasive fungal infections (IFIs) caused by Candida spp. due to their superior efficacy compared to other antifungal agents. Iron overload conditions, which exacerbate fungal burden, are well-documented as significant risk factors for the progression of IFIs. Recent in vitro studies have suggested that iron overload may also reduce the efficacy of cell wall-perturbing agents, such as echinocandins, against Candida albicans, by altering the composition of the fungal cell wall. Here, we show that iron loading conditions which do not interfere with the cell wall composition are still capable of recapitulating the caspofungin-resistant phenotype induced by iron in C. albicans. Spectroscopic analyses provided evidence that caspofungin binds to iron through its ethylenediamine moiety and two amide groups. Consistent with the in vitro activity of {beta}-1,3-D-glucan synthase, molecular dynamics simulations revealed that, when bound to iron, caspofungin undergoes conformational changes that may reduce its ability to inhibit the enzyme. Importantly, the in vivo antifungal efficacy of caspofungin is compromised in a Galleria mellonella model of IFI caused by C. albicans simulating a context of iron overload. This effect may extend beyond C. albicans infections, as the antagonism between iron and caspofungin was also observed in other medically important fungi causing IFIs.

Autori: Andreia Pedras, Cláudia Malta Luís, Luís M. P. Lima, Dalila Mil-Homens, Catarina Amaral, Américo G. Duarte, Wilson Antunes, Ana Gaspar-Cordeiro, Ricardo O. Louro, Pedro Lamosa, Cláudio M. Soares, Diana Lousa, Catarina Pimentel

Ultimo aggiornamento: Dec 30, 2024

Lingua: English

URL di origine: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.30.630750

Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.30.630750.full.pdf

Licenza: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Modifiche: Questa sintesi è stata creata con l'assistenza di AI e potrebbe presentare delle imprecisioni. Per informazioni accurate, consultare i documenti originali collegati qui.

Si ringrazia biorxiv per l'utilizzo della sua interoperabilità ad accesso aperto.

Articoli simili