Modifications des glycanes dans la recherche sur les vaccins contre le VIH
Des recherches sur les modifications de glycanes montrent des perspectives intéressantes pour de meilleures stratégies de vaccins contre le VIH.
― 7 min lire
Table des matières
Le système immunitaire ignore certains molécules présentes dans les virus. C'est crucial pour comprendre des maladies comme le VIH. Le virus utilise une partie de sa structure extérieure, appelée Env, qui a plein de molécules de sucre, connues sous le nom de glycans. Ces glycans recouvrent la plupart de la surface et compliquent la tâche du système immunitaire pour reconnaître et attaquer le virus efficacement. C'est pour ça que ça peut prendre longtemps aux patients pour développer des anticorps capables de neutraliser le virus.
Développement des Anticorps
Des recherches montrent que des anticorps neutralisants larges (bNAbs) peuvent finalement se développer chez certains individus infectés par le VIH, mais ce processus peut prendre plus d'un an et ne se produit que dans environ 20% des cas. Ces anticorps peuvent parfois se fixer aux glycans du virus, mais ils évitent souvent certains pour éviter les conflits. Différentes souches du virus peuvent avoir des glycans spécifiques qui rendent ces anticorps moins efficaces. Par exemple, certains anticorps qui ciblent une zone particulière du virus peuvent avoir des problèmes si des glycans voisins font obstacle.
Influence des Glycans sur les Anticorps
La présence de différents types de glycans influence l’efficacité des bNAbs pour neutraliser le virus. Certains anticorps sont meilleurs pour neutraliser les souches avec des structures de glycan plus petites, tandis que des glycans plus gros peuvent freiner leur efficacité. Les vaccins en phase de recherche précoce peinent souvent à produire des anticorps neutralisants puissants, et beaucoup de ces anticorps ont une efficacité limitée contre les différentes souches du virus.
Fait intéressant, des chercheurs ont découvert qu'en enlevant certains glycans de certains types de virus, ça pouvait améliorer l’efficacité des anticorps contre eux. Par exemple, quand le nombre de « trous » de glycan dans certaines parties du virus est augmenté, ça peut faciliter la réponse du système immunitaire contre le virus.
Approches de Glyco-ingénierie
Les scientifiques ont expérimenté différentes méthodes pour modifier les structures de glycans retrouvées sur le virus du VIH. En changeant la façon dont ces glycans sont formés, ils peuvent influencer l’efficacité des anticorps qui en résultent. Dans leurs recherches, ils ont appris que certains virus modifiés, où de grands glycans ont été remplacés par des formes plus simples, ont montré une meilleure interaction avec certains anticorps.
Cette recherche met en lumière la relation complexe entre la structure du virus et la réponse immunitaire. Bien que les bNAbs puissent avoir du mal à cibler certaines souches à cause des interférences des glycans, certaines formes de virus modifiées montrent des promesses pour surmonter ces problèmes. L'idée est de créer un virus qui soit moins reconnaissable pour le système immunitaire, ce qui le rend moins efficace pour se cacher, et qui puisse stimuler la production d'anticorps neutralisants.
Modification des Structures de Glycans
Différentes techniques ont été développées pour modifier les structures de glycans sur le virus. Une méthode consiste à utiliser des enzymes pour enlever ou altérer sélectivement les glycans. Ça peut aider à exposer certaines zones du virus que les anticorps sont plus susceptibles de cibler. L'idée est qu'en changeant le virus pour avoir des glycans moins compliqués, plus d'anticorps pourraient se fixer efficacement.
Les chercheurs ont essayé d'utiliser certaines enzymes de déglycosylation pour réduire la complexité de ces structures de glycans. Après traitement, ils ont observé que certains virus modifiés montraient une sensibilité accrue à la neutralisation par des anticorps spécifiques. Ça suggère que manipuler ces structures de glycans peut faciliter la reconnaissance et la réponse du système immunitaire au virus.
Effets des Modifications de Glycans
Les résultats de recherche montrent que modifier les glycans peut améliorer la fixation des anticorps, les rendant plus efficaces. Par exemple, traiter des virus avec un mélange d'enzymes spécifiques a amélioré la sensibilité des anticorps. Cependant, différents virus ont réagi différemment à ces traitements, indiquant une interaction complexe entre les structures de glycans du virus et les anticorps.
Dans certains cas, enlever des acides sialiques du virus a rendu les anticorps plus efficaces, tandis que dans d'autres situations, ça a diminué leur capacité de liaison. Ces résultats mixtes soulignent l'importance d'analyser attentivement comment les changements à la structure du virus affectent les réponses immunitaires.
Développement de vaccins
Le but ultime de ces études est de créer des vaccins qui peuvent efficacement stimuler le système immunitaire pour produire des anticorps larges et neutralisants. Les chercheurs pensent qu'en utilisant des virus modifiés avec des glycans moins complexes, ils peuvent créer des vaccins qui non seulement provoquent une réponse immunitaire, mais aident aussi à développer des anticorps capables de reconnaître plusieurs souches de VIH.
Des études sur des animaux ont montré que certaines combinaisons de modifications de glycan pouvaient améliorer l’efficacité des réponses immunitaires. Les lapins qui ont été vaccinés avec des virus modifiés ont produit des réponses d’anticorps plus fortes comparés à ceux vaccinés avec des virus non modifiés.
Importance de la Structure de Glycan
Les résultats de ces études soulignent le rôle crucial des structures de glycans dans le développement de vaccins. Des glycans correctement conçus peuvent aider à façonner la réponse immunitaire et conduire à la production d’anticorps plus efficaces. Quand les vaccins incorporent ces profils de glycans modifiés, ils peuvent mieux imiter le virus naturel, facilitant ainsi la tâche du système immunitaire pour reconnaître et se défendre.
Les chercheurs croient qu’en utilisant une combinaison de différents types de modifications, on pourrait développer une stratégie plus efficace pour induire des anticorps neutralisants forts. Cette approche pourrait être particulièrement importante pour créer des vaccins qui peuvent résister à la nature diversifiée et évolutive du virus du VIH.
Directions Futures
En regardant vers l’avenir, il y a un grand potentiel pour la recherche continue sur la glyco-ingénierie comme moyen d'améliorer les stratégies de vaccination. Les études à venir se concentreront probablement sur la compréhension des manières précises dont les structures de glycans influencent le développement et la fonctionnalité des anticorps.
En identifiant les meilleures combinaisons de modifications de glycans, les scientifiques visent à concevoir des vaccins capables de stimuler robustement le système immunitaire. L'espoir est que ces efforts mèneront au développement de vaccins qui non seulement protègent les individus, mais peuvent aussi réduire la propagation du VIH à l'échelle mondiale.
Conclusion
La relation complexe entre les glycans et la réponse immunitaire souligne les défis rencontrés dans le développement de vaccins efficaces contre le VIH. Cependant, la recherche continue sur la glyco-ingénierie offre de nouvelles pistes pour améliorer la conception des vaccins et potentiellement améliorer les réponses des anticorps. En continuant d'explorer ces modifications, il y a de l'espoir pour créer des vaccins plus efficaces qui peuvent aider à protéger contre le VIH et contribuer aux efforts de santé mondiale.
Titre: Impact of Glycan Depletion, Glycan Debranching and Increased Glycan Charge on HIV-1 Neutralization Sensitivity and Immunogenicity
Résumé: Modifying HIV-1s envelope glycoprotein glycans can impact its neutralization sensitivity. The use of the knock out cell line GnT1-prevents the elaboration of complex-type glycans, and opens up the glycan shield, increasing bNAb vulnerability. Some bNAb precursors can bind to GnT1-trimers, supporting their use in vaccine priming. However, GnT1-trimers express poorly and exhibit very low infectious counts. Here, we describe two other potentially vaccine-relevant glycoengineered trimers, 1) To truncate complex glycans, we used of a cocktail of glycosidases, termed "NGAF3" (Neuraminidase, {beta}-Galactosidase, N-Acetylglucosaminidase and endoglycosidase F3). Like GnT1-trimers, NGAF3 reduced glycan clashes and increased bNAb potency while retaining a closed trimer conformation; 2) Modified by {beta}-1,4-galactosyltransferase 1 (B4GalT1) and {beta}-galactoside -2,6 sialyltransferase 1 (ST6Gal1) during Env biosynthesis. Glycan mass spectrometry revealed that NGAF3 removed glycan heads of 3 of 7 positions on the trimer that are largely occupied by complex glycans. It also revealed a novel B4GalT1 activity to favor glycan precursor conversion to hybrid glycans rather than complex glycans. A comparison to monomeric gp120 revealed that B4GalT1s new activity depends on tight glycan spacing. B4GalT1 affected more glycans than NGAF3 (6 out of 7 glycans), perhaps due to greater accessibility during Env folding rather than after folding. Surprisingly, the N611 glycan was unaffected by either modification. B4GalT1 and ST6Gal1 cooperatively increased the abundance of hybrid glycans and -2,6 hypersialylated termini. This occurred largely by amplifying the abundance of a limited number of hybrid glycan structures that are also present on unmodified trimers. In rabbit vaccinations, B4GalT1+ST6GalT1-modified virus-like particles reduced the frequency and titers of serum NAbs that showed a modest preference for modified glycans. Conversely, chronically HIV-1-infected donor plasma neutralizing antibody titers were 1.7- to 10.8- fold higher against B4GalT1+ST6GalT1-modified pseudovirus. Overall, our data provide tools for heterologous prime, boost and polishing vaccine regimens using modified glycans. AUTHOR SUMMARYAn HIV-1 vaccine remains one of the most significant biomedical challenges today. Vaccines often work by triggering virus fighting antibodies to stave off infection. For HIV-1, this has been exceedingly difficult because the target, called the HIV-1 envelope glycoprotein (Env) is extremely variable and carries a thick sugar coat, protecting it from all but a few rare broadly reactive antibodies (termed bNAbs) that sometimes develop during natural HIV-1 infection. Given these challenges, it is reasonable to propose that any successful vaccine will need to be rationally designed to trigger the rare bNAbs. To meet this goal might require more 3 different vaccine components. First, a vaccine "prime" to trigger rare bNAb proliferation, followed by heterologous "boosts" and "polishing" immunogens to select for bNAbs. In this study, we evaluated two potential immunogens. In one approach, we used cocktails of enzymes to strip Envs sugar coat, in the hope of reducing the barrier to stimulate bNAb precursors. In another, we used excess enzymes to build particular structures on Envs coat. We checked how well these two Env variants were recognized by antibodies. We also checked in fine detail how the sugars were changed at the molecular level. Finally, we immunized rabbits. Our data enrich the number of strategies available to further explore the concept of priming, boosting and polishing vaccine shots.
Auteurs: James M Binley, A. D'Addabbo, T. Tong, E. Crooks, K. Osawa, J. Xu, A. Thomas, J. Allen, M. Crispin
Dernière mise à jour: 2024-02-23 00:00:00
Langue: English
Source URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.20.581329
Source PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.20.581329.full.pdf
Licence: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Changements: Ce résumé a été créé avec l'aide de l'IA et peut contenir des inexactitudes. Pour obtenir des informations précises, veuillez vous référer aux documents sources originaux dont les liens figurent ici.
Merci à biorxiv pour l'utilisation de son interopérabilité en libre accès.