Signalisation cholinergique et réserve cognitive dans la maladie d'Alzheimer

La Réserve cognitive désigne la capacité du cerveau à faire face à la baisse de ses fonctions avant que les gens ne montrent des signes de déclin cognitif. Des recherches ont montré que des choix de vie peuvent construire cette réserve cognitive. Ces choix peuvent diminuer le risque de démence et ralentir le déclin dans des conditions comme la Maladie d'Alzheimer (MA). Les effets de ces facteurs liés au mode de vie vont au-delà de la simple prévention de maladies ; ils peuvent aider même quand les lésions cérébrales s'aggravent.

La réserve cognitive aide le cerveau à s'adapter et à maintenir sa fonction à mesure que la neuropathologie progresse. Dans la maladie d'Alzheimer et ses modèles animaux, on voit de nombreux exemples de cellules cérébrales s'adaptant de manière à préserver les fonctions cognitives. Cependant, le potentiel du système cholinergique, responsable de fonctions cérébrales importantes, n'a pas été totalement examiné.

Les voies Cholinergiques, particulièrement dans le cortex préfrontal, jouent un rôle crucial dans la réserve cognitive dans la maladie d'Alzheimer. Ces voies sont vitales pour l'attention, la Fonction Exécutive et la mémoire de travail. Les traitements qui augmentent l'activité cholinergique ont montré des promesses pour améliorer la fonction cognitive dans des études préliminaires et ralentir le déclin chez les patients atteints d'Alzheimer. Bien qu'il y ait eu beaucoup de recherches sur la perte cholinergique aux stades avancés de la maladie, il reste encore peu d'investigations sur la façon dont ces voies évoluent à des stades plus précoces et comment elles pourraient contribuer à la réserve cognitive.

#Signalisation cholinergique dans la maladie d'Alzheimer

Le cortex préfrontal est riche en neurones cholinergiques, essentiels pour les processus cognitifs. Ces neurones proviennent d'une zone spécifique du cerveau appelée le noyau basal. Quand on étudie la signalisation cholinergique dans la maladie d'Alzheimer, on utilise des techniques comme l'optogénétique et l'électrophysiologie à cellule entière pour examiner le fonctionnement de ces neurones.

La recherche a identifié une augmentation des réponses cholinergiques dans des modèles de maladie d'Alzheimer, en particulier aux stades précoces. Cette montée de l'activité cholinergique est significative car elle suggère que le cerveau s'adapte aux premiers stades de la maladie. Cependant, ces réponses accrues ne continuent pas à mesure que la maladie progresse vers des stades plus avancés.

#Objectif de l'étude

Le but de cette étude est d'explorer comment la signalisation cholinergique change dans différents modèles de la maladie d'Alzheimer et comment ces changements sont liés aux fonctions cognitives. On va examiner l'activité cholinergique dans deux modèles animaux : les souris TgCRND8 et les rats TgF344. Les deux modèles sont utilisés pour étudier la maladie d'Alzheimer, mais ils ont des caractéristiques et une progression différentes.

Pour atteindre cet objectif, nous allons analyser la signalisation cholinergique à trois stades différents de la maladie : précoce, intermédiaire et avancé. On va également explorer comment différents traitements affectent la signalisation cholinergique, en se concentrant particulièrement sur ceux qui pourraient améliorer cette signalisation.

#Sujets de l'étude et méthodes

Dans nos expériences, nous avons utilisé deux modèles de la maladie d'Alzheimer. Le premier modèle est la souris transgénique TgCRND8, qui a deux mutations spécifiques liées à la maladie d'Alzheimer. Le second modèle est le rat TgF344, qui exprime également une mutation de la protéine précurseur de l'amyloïde humaine associée à la maladie d'Alzheimer.

Les deux rongeurs ont été logés dans des conditions contrôlées avec des soins appropriés. Leur âge a été pris en compte, et ils ont été comparés à leurs contrôles de portée respectifs qui ne portaient pas les mutations associées à Alzheimer. Cette comparaison assure que les différences observées sont dues à la présence de mutations liées à la maladie d'Alzheimer.

Pour étudier les réponses cholinergiques, nous avons utilisé deux techniques principales : l'optogénétique et l'électrophysiologie à cellule entière. L'optogénétique nous permet de contrôler l'activité des neurones cholinergiques à l'aide de la lumière, tandis que l'électrophysiologie nous aide à mesurer les propriétés électriques et les réponses des neurones.

#Réponses cholinergiques aux stades précoces

On a constaté qu'aux stades précoce à intermédiaire de la maladie d'Alzheimer dans le modèle de souris TgCRND8, les réponses cholinergiques étaient significativement plus élevées que dans le groupe contrôle. Cette augmentation a été mesurée en observant la vitesse de montée et l'amplitude maximale des courants cholinergiques. Ces résultats suggèrent que le système cholinergique compense les premiers changements pathologiques associés à la maladie d'Alzheimer.

Quand on a regardé comment les neurones réagissent, on a constaté que la stimulation cholinergique entraînait une augmentation plus importante de la fréquence de décharge dans les souris TgCRND8 par rapport aux contrôles. Cela montre que le système cholinergique est toujours actif et réagit même face au début de la pathologie.

#Changements aux stades avancés

À mesure que la maladie progressait vers des stades plus avancés dans le modèle de souris TgCRND8, on n'a pas observé les mêmes réponses cholinergiques amplifiées. Au lieu de cela, les réponses étaient similaires à celles des contrôles non-transgéniques. Cela indique que, bien que le système cholinergique puisse s'adapter au début, il n'est pas capable de maintenir ce niveau de compensation à mesure que la maladie avance.

Des tendances similaires ont été observées dans le modèle de rat TgF344. À un stade intermédiaire de la maladie d'Alzheimer, les rats montraient une augmentation des courants cholinergiques. Cependant, cette régulation positive n'a pas été observée aux stades précoce ou avancé de la maladie. Cela suggère que le système cholinergique peut répondre aux changements précoces mais qu'il n'est pas capable de maintenir ce niveau de réponse à mesure que la maladie progresse.

#Mécanismes de la régulation positive cholinergique

Les réponses cholinergiques accrues observées aux stades précoce à intermédiaire de la maladie semblent être principalement liées aux récepteurs nicotiniques. Les récepteurs nicotiniques sont un type de récepteur qui, lorsqu'ils sont activés, entraînent généralement des réponses plus rapides dans les neurones.

Lorsque nous avons testé l'effet du blocage de ces récepteurs nicotiniques, nous avons constaté que les réponses cholinergiques diminuaient davantage dans le modèle d'Alzheimer par rapport aux contrôles. Cela suggère que la régulation positive observée dans les modèles d'Alzheimer est effectivement entraînée par une activité nicotinique accrue.

En revanche, quand nous avons bloqué les récepteurs muscariniques, qui jouent également un rôle dans la signalisation cholinergique, nous n'avons pas observé le même degré de différences entre les modèles d'Alzheimer et les contrôles. Cela indique que les récepteurs nicotiniques sont plus significativement impliqués dans la régulation positive des réponses cholinergiques.

#Effets des traitements sur la signalisation cholinergique

On a aussi exploré les effets de deux approches de traitement différentes sur la signalisation cholinergique : un inhibiteur de l'acétylcholinestérase appelé galantamine et un modulateur allostérique positif nicotinique connu sous le nom de NS9283.

La galantamine agit en empêchant la dégradation de l'acétylcholine dans le cerveau, permettant à cette dernière de rester active plus longtemps. Bien qu'elle ait augmenté l'amplitude maximale des réponses cholinergiques, elle a également ralenti la vitesse à laquelle les réponses déclinaient. Cela pourrait poser problème car maintenir une réponse rapide est crucial pour des fonctions cognitives comme l'attention et la mémoire.

D'un autre côté, le NS9283 améliore spécifiquement la fonction des récepteurs nicotiniques sans altérer le déclin de la réponse cholinergique. Il a été efficace pour augmenter de manière significative à la fois la vitesse de montée et l'amplitude maximale des réponses cholinergiques. Cela suggère que cibler spécifiquement la signalisation nicotinique pourrait être une meilleure stratégie pour améliorer la fonction cognitive sans les inconvénients du ralentissement du déclin de la réponse.

#Implications pour la réserve cognitive

Les résultats de cette étude soulignent le potentiel de la régulation positive cholinergique à agir comme un mécanisme compensatoire en réponse aux premiers stades de la maladie d'Alzheimer. La réserve cognitive, qui fait référence à la capacité du cerveau à s'adapter et à maintenir sa fonction malgré des dommages, pourrait être soutenue par une activité cholinergique accrue.

La signalisation cholinergique est importante pour diverses fonctions cognitives, y compris l'attention, la mémoire et la fonction exécutive. La capacité du cerveau à réagir avec une signalisation cholinergique améliorée aux stades précoces de la maladie d'Alzheimer pourrait aider à maintenir les processus cognitifs plus longtemps qu'ils ne le seraient autrement.

À mesure que la maladie progresse et que le système cholinergique ne parvient pas à maintenir ses réponses compensatoires, le déclin cognitif pourrait s'accélérer. Cela souligne l'importance de trouver des moyens d'étendre et d'améliorer la signalisation cholinergique chez les patients atteints d'Alzheimer.

#Conclusion

Cette étude fournit des informations significatives sur la dynamique de la signalisation cholinergique dans la maladie d'Alzheimer à différents stades. Nous avons observé une régulation positive initiale des réponses cholinergiques durant les stades précoce à intermédiaire de la maladie dans deux modèles précliniques.

L'augmentation spécifique de l'activité des récepteurs nicotiniques suggère un mécanisme potentiel par lequel le cerveau tente de compenser le début de la pathologie. De plus, des traitements ciblés qui améliorent la signalisation nicotinique semblent prometteurs pour amplifier cette réponse compensatoire.

Les recherches futures devraient continuer à explorer les mécanismes derrière la régulation positive cholinergique et comment les traitements peuvent être optimisés pour maintenir la fonction cognitive tout au long de la progression de la maladie d'Alzheimer. Comprendre ces processus pourrait conduire à de meilleures stratégies pour gérer le déclin cognitif chez les personnes confrontées à la maladie d'Alzheimer et à des conditions connexes.