Effets des corticostéroïdes sur le comportement dans des modèles de souris DMD

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique grave qui touche principalement les garçons. Elle se produit chez environ 1 garçon sur 5 000. Cette condition entraîne une faiblesse musculaire sévère et une perte musculaire. Avec le temps, ça s'aggrave et beaucoup de patients perdent la capacité de marcher. La DMD peut aussi abîmer le cœur et les poumons, ce qui peut mener à une mort précoce, souvent entre 30 et 40 ans.

En plus des problèmes musculaires, de nombreux patients atteints de DMD rencontrent des soucis cognitifs et comportementaux. Jusqu'à 30 % d’entre eux peuvent avoir des troubles comme l'autisme, le trouble obsessionnel-compulsif, le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), la dépression, l'Anxiété, et des problèmes d'attention et de Mémoire. Les familles signalent souvent que ces défis impactent leur qualité de vie en général.

#Qu'est-ce qui cause la DMD ?

La DMD est causée par des changements ou des mutations dans le gène DMD. Ce gène est super important parce qu'il produit une protéine appelée dystrophine, qui aide à garder les muscles en bonne santé. Le gène DMD a sept zones qui contrôlent son activité, ce qui entraîne différentes formes de dystrophine dans différentes parties du corps. L'une de ces formes, appelée Dp427m, se trouve surtout dans les muscles. D'autres formes sont présentes dans le cerveau, principalement dans les zones responsables des émotions et de la mémoire.

Selon l'endroit où se trouve la mutation dans le gène DMD, les patients peuvent manquer certaines ou toutes ces formes de dystrophine. Environ 45 % des patients manquent seulement Dp427, tandis qu’un autre 45 % manque à la fois Dp427 et une forme appelée Dp140. Un petit groupe d'environ 3-10 % ne possède aucune forme de dystrophine. Des études suggèrent que le nombre de formes de dystrophine manquantes pourrait être lié à la gravité des problèmes cognitifs et comportementaux.

#Traitement et ses défis

Beaucoup de patients atteints de DMD prennent des Corticostéroïdes, comme le prédnisolone ou le déflazacort. Ces médicaments aident à ralentir les dommages musculaires. Bien qu'ils aient un effet positif sur la santé musculaire, ils peuvent aussi entraîner une prise de poids, des problèmes osseux, une petite taille, des changements de comportement, des cataractes et d'autres effets secondaires graves. Les familles citent souvent ces changements de comportement comme une raison fréquente d'arrêter le traitement aux corticostéroïdes.

Chez les personnes en bonne santé, l'utilisation de corticostéroïdes peut entraîner des émotions négatives, des problèmes de concentration et des soucis de mémoire. Malheureusement, la recherche sur la façon dont ces traitements affectent le comportement et la pensée chez les patients atteints de DMD est limitée. Les quelques études disponibles montrent des résultats mitigés. Certaines suggèrent une augmentation de l'irritabilité, tandis que d'autres ne trouvent pas de liens clairs entre les corticostéroïdes et les changements de comportement chez les patients atteints de DMD. On sait aussi que différents types de corticostéroïdes peuvent avoir des effets différents. Par exemple, le prédnisolone est lié à plus de changements de comportement comparé au déflazacort.

La recherche sur comment ces traitements influencent le cerveau dans des modèles de DMD, comme les souris, est encore floue. Le modèle de souris le plus utilisé pour la DMD, appelé mdx, n’a pas la forme complète de la dystrophine Dp427. Ces souris montrent des signes d'anxiété accrue, de peur et de problèmes de mémoire. D'autres modèles de souris manquant de formes supplémentaires de dystrophine montrent encore plus de défis.

#Tests comportementaux dans les modèles murins

Utiliser des modèles murins peut aider les chercheurs à en apprendre plus sur la façon dont les corticostéroïdes affectent le comportement et la pensée. Chez les souris en bonne santé, le traitement aux corticostéroïdes est lié à une augmentation de l'anxiété, de l'évitement et des problèmes d'apprentissage. Cependant, les effets spécifiques dans les modèles murins de DMD restent flous, surtout chez ceux qui manquent de plusieurs formes de dystrophine.

Cette étude visait à examiner comment le traitement aux corticostéroïdes affecte le comportement dans différents modèles murins de DMD. Des souris sans une forme de dystrophine (mdx) et celles manquant de plus d'une forme (mdx4cv) ont été analysées pour voir si elles réagissaient différemment au traitement corticostéroïde.

Le traitement corticostéroïde a été administré via un pellet à libération lente. Après la mise en place des pellets, les souris ont subi divers tests comportementaux pour évaluer l'anxiété, le comportement social et la mémoire.

#Défis inattendus avec l'étude

À cause de problèmes techniques, les pellets ont libéré leur médicament moins longtemps que prévu. Les tests évaluant la mémoire et d'autres Comportements ont dû être laissés de côté car ils se sont déroulés lorsque les pellets ne fonctionnaient plus efficacement. Certaines premières découvertes ont montré que, comparé aux souris traitées avec un placebo, celles traitées avec du prédnisolone montraient légèrement moins de comportement anxieux, mais ce n'était pas cohérent dans tous les tests.

Aucun changement significatif n'a été observé dans le comportement social ou la mémoire. Dans l'ensemble, la présence de prédnisolone n'a pas entraîné de changements comportementaux notables chez les souris.

#Détails de la configuration de l'étude

Des modèles murins mâles de DMD et des souris témoins en bonne santé ont été élevés et logés dans un environnement contrôlé. Les souris ont été traitées avec soit du prédnisolone, soit un placebo à partir de 7 semaines d'âge. Leur poids corporel a été surveillé et après une semaine de récupération, des tests comportementaux ont été réalisés.

La performance dans les tests a été impactée par l'efficacité réduite des pellets au fil du temps. Les chercheurs ont analysé les résultats comportementaux, en se concentrant principalement sur les niveaux d'anxiété, les préférences sociales et la mémoire.

#Tests comportementaux réalisés

#Boîte noire et blanche

Dans ce test, les souris ont été placées dans une boîte avec un côté lumineux et un côté sombre. On a surveillé combien de temps elles passaient à explorer la zone lumineuse. Moins de temps dans la zone claire suggère plus d'anxiété. Les résultats ont montré que les modèles murins de DMD passaient significativement moins de temps dans la lumière que les souris saines, indiquant qu'elles étaient plus anxieuses. Le traitement aux corticostéroïdes semblait entraîner un peu plus d'exploration de la zone lumineuse lors de visites spécifiques.

#Test de l'espace ouvert

Les souris ont été placées dans un grand espace ouvert et leurs activités ont été suivies. L'objectif principal était de voir combien elles se déplaçaient et combien de temps elles restaient près des murs du champ. Les résultats ont indiqué que les souris traitées bougeaient moins et restaient proches des murs, ce qui est courant pour un comportement anxieux. Cependant, cette activité réduite pourrait aussi provenir de la perte de poids des animaux traités.

#Test d'interaction sociale

Les souris ont eu le choix d'interagir avec un objet ou une autre souris. L'accent était mis sur leur préférence pour l'interaction sociale. Les résultats ont montré que les souris DMD préféraient interagir avec l'autre souris, mais le traitement aux corticostéroïdes n'a pas changé ce comportement.

#Maze de Barnes

Le maze de Barnes a testé l'apprentissage spatial et la mémoire. Les souris ont été placées dans un maze avec une boîte d'évasion cachée. Elles devaient apprendre où trouver la sortie. Les résultats ont indiqué qu'il n'y avait pas de différences dans la façon dont les différents groupes de souris apprenaient ou se souvenaient de la disposition du maze, quel que soit le traitement.

#Conclusion

En résumé, l'étude a trouvé peu ou pas d'effets du traitement aux corticostéroïdes sur le comportement dans les modèles murins de DMD. Une légère diminution de l'anxiété a été observée dans un test, mais ce n'était pas cohérent dans toutes les mesures. De plus, le traitement ne semblait pas affecter les interactions sociales ou la performance en mémoire.

Ces résultats sont surprenants puisque les corticostéroïdes ont montré des effets sur le comportement dans d'autres modèles. Les explications possibles pour ces écarts incluent les doses spécifiques utilisées, le timing des tests comportementaux et les effets à long terme d'une utilisation chronique des corticostéroïdes.

Des recherches futures sont essentielles pour explorer comment différentes stratégies de traitement peuvent minimiser les impacts négatifs tout en maximisant les bénéfices de l'utilisation des corticostéroïdes dans la gestion de la DMD. Comprendre les effets à long terme et affiner les méthodes de traitement pourraient mener à de meilleurs soins pour les patients atteints de DMD.