Lien entre les mutations GBA et le déclin cognitif dans la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (PD) et la démence à corps de Lewy (DLB) sont deux maladies cérébrales qui apparaissent tard et qui sont liées à des problèmes avec la protéine α-synucléine. Un facteur commun entre ces maladies est une mutation génétique dans le gène GBA. Cette mutation génétique augmente le risque de développer à la fois PD et DLB et est également associée à un déclin cognitif chez les patients.

#Comprendre les Maladies

La PD affecte surtout le mouvement, mais beaucoup de patients rencontrent aussi des problèmes Cognitifs. Environ la moitié des personnes avec PD peuvent montrer des signes de démence dans les dix ans suivant le début de leurs symptômes. La DLB, quant à elle, commence généralement par un déclin cognitif, ce qui en fait un type de démence. Les problèmes cognitifs dans les deux maladies peuvent entraîner une perte d'indépendance et raccourcir les temps de survie.

Les gens avec des mutations GBA tendent à avoir des problèmes cognitifs plus graves et un déclin plus rapide comparé à ceux ayant PD sans cette mutation. Le déclin cognitif peut inclure des problèmes de mémoire, des capacités visuospatiales et le fonctionnement exécutif. Le lien entre les mutations GBA et la dysfonction cognitive n'est pas encore totalement expliqué.

#Qu'est-ce que GBA ?

Le GBA est responsable de la création d'une protéine appelée Glucocérébrosidase. Cette protéine est essentielle pour décomposer certaines graisses dans le corps. Quand GBA est muté, cela peut mener à une condition appelée maladie de Gaucher, qui peut être légère à sévère. Les gens avec la maladie de Gaucher ont un risque significativement plus élevé de développer PD, et même ceux avec juste une copie du gène muté ont un risque accru de déclin cognitif.

Étrangement, les gènes GBA et celui de l'α-synucléine, SNCA, sont importants dans les études cherchant des liens génétiques avec PD et DLB. Les mutations GBA augmentent aussi le risque pour DLB encore plus que pour PD.

#Le Rôle de la Glucocérébrosidase

La protéine produite par GBA, la glucocérébrosidase, aide à décomposer un lipid appelé glucosylcéramide. Quand GBA ne fonctionne pas correctement, le glucosylcéramide et d'autres substances grasses s'accumulent. Cette accumulation est observée chez les personnes avec une PD sporadique et dans les cerveaux des personnes âgées. L’accumulation de ces substances est étroitement liée à une plus grande présence de pathologie α-synucléine, surtout dans les zones du cerveau critiques pour les fonctions cognitives. Fait intéressant, un meilleur fonctionnement de la glucocérébrosidase est lié à un risque plus faible de développer une démence chez les patients PD.

#L'Hypothèse

La plupart des chercheurs pensent que les mutations GBA causent des problèmes avec la glucocérébrosidase, ce qui entraîne des soucis avec la gestion des déchets par les cellules. Cela mène à une augmentation des amas d'α-synucléine et finalement aux problèmes associés à PD et DLB. La recherche montre que ces substances grasses peuvent interagir avec α-synucléine et favoriser son agglutination.

Les chercheurs ont développé des modèles murins de la maladie de Gaucher portant des mutations courantes dans GBA. Ces souris ont montré des résultats similaires aux déficits cognitifs humains. Des études utilisant ces modèles murins en plus d'autres modèles qui surexpriment l'α-synucléine mutante ont fourni des aperçus sur la façon dont les mutations GBA pourraient causer des problèmes cognitifs. Les résultats suggèrent que des difficultés cognitives chez ces souris peuvent se produire sans l'accumulation attendue de pathologie α-synucléine.

#Aperçu de l'Étude

Le but de l'étude était d'examiner les rôles des mutations GBA et SNCA dans les fonctions cognitives et motrices. Les chercheurs ont observé divers groupes de souris : des souris normales (WT), celles avec des mutations GBA, celles avec des mutations SNCA, et celles avec les deux mutations (Gba-SNCA).

#Tests de Comportement Moteur

Pour examiner les fonctions motrices, les chercheurs ont réalisé plusieurs tests, y compris l'équilibre et la force de préhension. Les souris GBA ont bien réussi ces tâches, similaires aux souris WT, jusqu'à 12 mois. Cependant, les souris avec des mutations SNCA ont commencé à montrer des déficits moteurs dès six mois, et celles avec les deux mutations avaient encore plus de problèmes.

#Tests Cognitifs

Les capacités cognitives des souris ont été évaluées à l'aide de tests de conditionnement de la peur et de reconnaissance d'objets nouveaux. Le conditionnement de la peur sert à voir si les animaux se souviennent d'une expérience effrayante. Les souris GBA et Gba-SNCA n'ont pas réagi comme prévu, ce qui implique des déficits cognitifs. Dans le test de reconnaissance d'objets nouveaux, les souris GBA ont passé moins de temps sur des objets nouveaux comparé aux souris WT, indiquant des problèmes de mémoire.

#Dysfonction Synaptique

Pour comprendre les problèmes sous-jacents dans les cerveaux de ces souris, les scientifiques ont examiné comment les neurones fonctionnaient. Ils ont observé un changement significatif dans l'expression des gènes liés aux fonctions Synaptiques. Un focus particulier a été mis sur les neurones excitatoires, notamment dans la couche 5 du cortex, où une baisse de l'activité synaptique a été observée.

Cette régulation à la baisse des gènes soutenant la fonction synaptique normale suggère que les mutations GBA causent des problèmes directs au niveau synaptique, menant à un déclin cognitif. Ces résultats sont en accord avec des observations dans d'autres formes de démence, suggérant que la perte synaptique est un élément crucial du déclin cognitif dans PD et DLB.

#Les Résultats

L'étude a révélé que les mutations GBA entraînent des déclins significatifs des fonctions cognitives à travers une dysrégulation synaptique, sans l'accumulation attendue d'α-synucléine. Les souris Gba-SNCA ont montré des déficits moteurs et cognitifs similaires à ceux observés chez les patients avec des mutations GBA, soulignant le potentiel de ces souris comme modèle pour étudier PD et DLB.

#Changements Synaptiques

Les chercheurs ont découvert que certaines protéines importantes impliquées dans le recyclage et l'entretien des synapses étaient régulées à la baisse. Cela a été montré par le séquençage d'ARN à noyau unique, qui a fourni une vue détaillée de l'expression génique dans les cerveaux des souris. L'expression diminuée de ces protéines synaptiques clés indique que l'endocytose des vésicules synaptiques (le processus par lequel les neurones absorbent des matériaux) est altérée chez les souris liées au GBA.

#Rôle des Cellules Gliales

Bien que les neurones aient montré des changements significatifs, les cellules gliales n'ont pas eu de réponse aussi prononcée. Les cellules gliales jouent des rôles de soutien dans le cerveau, et bien que certaines aient montré des changements, elles étaient moins affectées que les neurones. Cela suggère que les principaux problèmes liés au déclin cognitif se produisent au sein des neurones eux-mêmes, en particulier chez ceux portant les mutations GBA.

#Pensées Finales

Dans l'ensemble, la recherche éclaire les rôles complexes que jouent GBA et α-synucléine dans PD et DLB, notamment en ce qui concerne le déclin cognitif. Les résultats indiquent que les mutations GBA entraînent des problèmes avec la fonctionnalité synaptique qui précèdent et pourraient même causer des problèmes cognitifs, indépendamment de l'accumulation d'α-synucléine. L'étude aide à combler des lacunes dans la compréhension de la manière dont les facteurs génétiques et protéiques contribuent à ces maladies neurodégénératives.

Alors que les chercheurs continuent d'explorer ces voies, ils espèrent découvrir davantage sur les mécanismes derrière le déclin cognitif dans ces conditions. Cela pourrait conduire à de meilleures stratégies de traitement qui abordent ces problèmes spécifiques, améliorant la qualité de vie des personnes touchées par PD et DLB. Les aperçus obtenus à partir de l'étude du modèle murin Gba-SNCA peuvent aider à orienter les futures recherches visant à comprendre les complexités de la dysfonction cognitive dans ces maladies.

La recherche n'est que le début de la compréhension de la façon dont les mutations GBA se relient au paysage plus large de la maladie de Parkinson et de la démence à corps de Lewy, et elle ouvre des portes pour d'autres études visant à cibler ces mécanismes pour aider ceux qui sont touchés par ces conditions difficiles.