Investigando VPS35 y LRRK2 en la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es una condición complicada que afecta el cerebro y los músculos. Se sabe que es causada por cambios en muchos genes diferentes, con más de 20 genes vinculados a su riesgo y desarrollo. Uno de los grandes desafíos que enfrentan los investigadores es descubrir cómo estos genes afectan las células y la función del cerebro a medida que avanza la enfermedad.

#Conexiones Entre Genes y Vías

A los científicos les interesa especialmente cuando más de un gen relacionado con la enfermedad de Parkinson está conectado a la misma vía biológica. Estudios iniciales sugirieron una conexión entre dos proteínas clave, PINK1 y PRKN, al examinar moscas de fruta. Estas proteínas trabajan juntas para ayudar a eliminar partes dañadas de la célula, en particular las mitocondrias dañadas, que son esenciales para la producción de energía.

#La Vía Endolososomal

En los últimos años, los investigadores han encontrado que varios genes relacionados con el Parkinson convergen en una vía específica conocida como la vía endolososomal. Uno de estos genes es LRRK2, donde las mutaciones que aumentan su actividad son a menudo la causa más común de una forma hereditaria de Parkinson. Otro gen importante es VPS35, que es parte de un complejo proteico importante para reciclar materiales dentro de las células. Una mutación particular en VPS35 (D620N) ha estado estrechamente vinculada con el Parkinson.

#El Papel de LRRK2 y VPS35 en la Patología de la EP

LRRK2 interactúa con proteínas pequeñas llamadas RABs, que ayudan a gestionar el transporte de materiales dentro de las células. Al usar anticuerpos especiales que señalan la actividad de LRRK2, los investigadores han descubierto que el daño a las membranas del sistema endolososomal puede activar LRRK2, llevando a una respuesta que ayuda a reparar las membranas. VPS35 también parece jugar un papel en este proceso, con la mutación D620N causando que VPS35 aumente la actividad de LRRK2.

#Construyendo un Sistema Celular para Estudio

Para entender mejor las actividades de VPS35 y su mutación D620N, los investigadores han creado un modelo celular especial que puede expresar tanto las formas normales como las mutadas de VPS35. Este modelo permite a los científicos observar cómo se comportan e interactúan estas proteínas en condiciones normales y bajo estrés.

#Observaciones del Modelo

Después de crear estas líneas celulares especializadas, los investigadores confirmaron que la forma mutada de VPS35 llevaba a un aumento en la actividad de LRRK2, incluso en condiciones normales. También se encontró que esta actividad aumentada permanecía presente incluso cuando las células estaban estresadas, como durante el daño a las membranas endolososomales.

#VPS35 y el Complejo WASH

Se ha demostrado que VPS35 interactúa con un grupo de proteínas conocido como el complejo WASH. Estudios indican que la mutación D620N reduce cómo VPS35 interactúa con un componente de este complejo, mientras que las interacciones con otras proteínas importantes se mantienen intactas. Esto muestra que, aunque algunas relaciones se ven afectadas, otras no, lo cual es esencial para entender el alcance completo de cómo opera la proteína mutada.

#Transporte de Receptores Lisosomales

Los investigadores encontraron que la mutación no interrumpe el transporte de algunas proteínas importantes que ayudan a mover carga dentro de la célula. Por ejemplo, el movimiento y los niveles de receptores de clasificación lisosomal y ciertas proteínas de carga no han cambiado significativamente en células que expresan la mutación D620N. Este hallazgo ayuda a clarificar los efectos específicos de la mutación y su relevancia para la función celular en general.

#Respuesta al Daño en la Membrana

Se sabe que la actividad de LRRK2 se ve influenciada por varios estreses. Los investigadores probaron diferentes agentes conocidos por causar estrés en el sistema endolososomal. Se encontró que algunos agentes activaban LRRK2 más eficazmente que otros, mostrando que el método de estrés aplicado puede llevar a diferentes respuestas celulares.

#VPS35 Y Estrés en la Membrana

El equipo encontró que VPS35 (D620N) mejora la actividad de LRRK2 cuando las células enfrentan estrés inducido por agentes específicos. Estos agentes, aunque dañinos, ayudan a revelar cómo las mutaciones genéticas interactúan con las funciones celulares en tiempo real. En particular, la mutación D620N resulta en una reacción aumentada de LRRK2 cuando las membranas endosomales están comprometidas.

#Recuperación del Daño

Después de que las células experimentan estrés, pueden repararse a sí mismas o pasar por un proceso conocido como lisofagia, donde se eliminan las partes dañadas. Se demostró que la mutación D620N influye en la recuperación del daño en la membrana, lo que indica que juega un papel en qué tan eficientemente una célula puede recuperarse del estrés.

#La Importancia de Entender los Mecanismos de la Enfermedad

Entender la relación entre VPS35, LRRK2 y otras proteínas involucradas en el Parkinson puede ayudar a descubrir cómo las mutaciones genéticas contribuyen a la enfermedad. Las interacciones entre diferentes genes y sus vías son críticas para formar un cuadro completo de cómo se desarrolla y progresa la enfermedad de Parkinson.

#Nuevas Herramientas para Futuras Investigaciones

Los nuevos modelos celulares desarrollados en esta investigación son invaluables para el estudio adicional de VPS35 y su papel en la enfermedad de Parkinson. Permiten a los científicos probar varias condiciones y establecer conexiones más claras entre las mutaciones genéticas y sus impactos en la función celular.

#Conclusión

El estudio continuo de la enfermedad de Parkinson y los genes involucrados sigue siendo una tarea compleja. Al centrarse en genes específicos como VPS35 y estudiar cómo interactúan con otros como LRRK2, los investigadores esperan obtener una comprensión más profunda de los mecanismos de la enfermedad. Este conocimiento será fundamental para desarrollar tratamientos efectivos y estrategias para manejar o incluso prevenir la enfermedad de Parkinson en las personas afectadas.