Entendiendo HCoV-OC43 y su proceso de infección

Los coronavirus son un grupo de virus que pueden causar enfermedades respiratorias en humanos. Hasta ahora, se han identificado siete coronavirus que infectan a los humanos, llevando a enfermedades que van desde un resfriado leve hasta neumonía severa. Estos virus se dividen en dos categorías principales: alfacoronavirus y betacoronavirus. Ejemplos de alfacoronavirus incluyen HCoV-229E y HCoV-NL63, mientras que los betacoronavirus incluyen HCoV-OC43, HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2.

#Cómo se replican los coronavirus

Cada coronavirus tiene su propio conjunto de genes que le ayudan a infectar células y replicarse. Cuando el virus entra en una célula huésped, su genoma, que es una cadena de ARN, sirve como el único material genético presente en ese momento. Este ARN se traduce en grandes proteínas que ayudan al virus a replicarse. El proceso comienza cuando el ARN viral se traduce en piezas grandes llamadas polipéptidos. Estos polipéptidos se cortan en piezas más pequeñas llamadas proteínas no estructurales, que son esenciales para hacer más ARN viral.

Luego, el ARN viral se usa como plantilla para crear nuevas cadenas de ARN necesarias para hacer nuevos virus. La maquinaria viral también crea copias de ARN más cortas que pueden ayudar a producir otras proteínas necesarias para la estructura del virus. Estas proteínas incluyen proteínas de espiga, envoltura, membrana y nucleocápside.

Los coronavirus pueden producir diferentes tipos de proteínas a través de métodos únicos. Pueden crear segmentos de proteína cortos llamados marcos de lectura abiertos ascendentes (uORFs), que podrían tener roles regulatorios, o marcos de lectura internos en marco (iORFs), que pueden llevar a proteínas truncadas o completamente diferentes. Un estudio identificó numerosos segmentos de proteínas desconocidos previamente en el genoma de SARS-CoV-2, ampliando enormemente la comprensión de sus capacidades para producir proteínas.

#Cómo los virus aprovechan las Células huésped

Todos los virus dependen de la maquinaria de la célula huésped para producir sus proteínas. SARS-CoV-2, por ejemplo, puede bloquear la síntesis normal de proteínas de la célula huésped, tomando control del proceso de traducción para sus propias necesidades. En respuesta, las células infectadas intentan suprimir la producción normal de proteínas mientras aún traducen proteínas que pueden combatir el virus.

Esta interacción compleja es clave para cómo los coronavirus infectan y causan enfermedades, pero mucho de esto sigue sin estar claro para los coronavirus fuera del SARS-CoV-2. Para arrojar luz sobre esto, los investigadores han examinado cómo HCoV-OC43 interactúa con las células huésped.

#Estudiando HCoV-OC43

Para entender cómo HCoV-OC43 infecta células y cómo responde el huésped, los investigadores rastrearon la actividad viral y las respuestas celulares a lo largo del tiempo. Las células pulmonares humanas fueron infectadas con el virus, y se tomaron muestras en varios momentos para analizar tanto el ARN viral como el celular.

Los investigadores observaron cuánta ARN viral estaba presente en comparación con el ARN humano durante la infección. Notaron que a medida que pasaba el tiempo, los niveles de ARN viral aumentaban significativamente. En ciertos momentos, una sola célula podía producir alrededor de 1,000 nuevas partículas virales cada hora.

Los investigadores luego mapearon cómo se expresaba el ARN viral a lo largo del tiempo, notando un patrón cambiante. Al principio, la mayor parte del ARN viral era de longitud completa, pero a medida que pasaba el tiempo, el virus comenzó a crear diferentes ARN subgenómicos, que son piezas más cortas de ARN que ayudan en la producción de varias proteínas virales.

Los hallazgos mostraron que se producían muchos tipos de ARN virales, algunos de los cuales eran más abundantes que otros. Por ejemplo, un tipo específico de ARN, llamado N sgRNA, se producía en cantidades mucho más altas.

#Perfilando ribosomas y traducción viral

Para profundizar en cómo el virus traduce su ARN en proteínas, los científicos utilizaron métodos de perfilado de ribosomas. Esta técnica implica capturar las huellas de los ribosomas en los ARNm para mostrar dónde ocurre la traducción. Se usaron diferentes fármacos para detener el proceso de traducción en puntos específicos y obtener datos más precisos.

Los datos revelaron que durante la infección por HCoV-OC43, la traducción ocurría principalmente en las regiones de ARNm viral. Curiosamente, los investigadores encontraron que el proceso de traducción no era uniforme en todas las regiones del genoma viral. Algunas áreas tenían mucha más actividad de ribosomas, especialmente hacia el principio de genes específicos.

Por ejemplo, el comienzo del gen para una proteína llamada ORF1A mostraba mucha más actividad de ribosomas que las partes posteriores del mismo gen. Esto podría significar que el proceso de traducción era más lento o que podría haber habido interrupciones.

#La respuesta del huésped a la infección

Al analizar cómo responden las células huésped a la infección viral, los investigadores observaron que cambios significativos en la expresión génica ocurrían más tarde en el proceso de infección, comenzando alrededor de 12 horas después de la infección. A pesar de la actividad viral en curso, muchos genes antivirales típicos no mostraron un aumento en la expresión.

En lugar de eso, muchos genes relacionados con la respuesta al estrés del Retículo endoplásmico (RE) se activaron. El RE está involucrado en el plegamiento de proteínas, y su sobrecarga debido a proteínas virales podría llevar a malfunciones. Como resultado, se activa la vía UPR, con el objetivo de reducir el estrés en el RE. Esto incluye aumentar la producción de proteínas chaperonas que ayudan en el plegamiento correcto de proteínas mientras se ralentiza la traducción general de proteínas.

Curiosamente, aunque muchos genes antivirales permanecieron inactivos, se encontró que los genes de citoquinas y quimioquinas se volvían más activos. Sin embargo, este aumento parecía estar vinculado a la infección viral real en lugar de simplemente a la exposición al virus.

#El papel de la Degradación mediada por nonsense (NMD)

A través de la investigación, se descubrió que ciertos transcritos que normalmente enfrentan degradación a través de un proceso llamado degradación mediada por nonsense (NMD) mostraban tasas de traducción aumentadas durante la infección. Normalmente, los transcritos con errores que podrían llevar a proteínas defectuosas son marcados para destrucción. Sin embargo, durante la infección por HCoV-OC43, estos transcritos inestables normalmente estaban siendo traducidos y estabilizados.

Esto sugiere que el virus podría ser capaz de manipular los procesos normales de la célula, proporcionando una oportunidad para que su ARN evite la degradación. Por ejemplo, se encontró que genes celulares específicos y ARN largos no codificantes que normalmente serían degradados en condiciones normales, estaban en cambio expresados durante la infección viral.

#Conclusión

El estudio de HCoV-OC43 ha revelado detalles importantes sobre cómo opera este virus, desde sus mecanismos de replicación hasta las formas en que interactúa con los procesos celulares del huésped. La investigación destaca la capacidad del virus para secuestrar la maquinaria celular del huésped mientras evade las respuestas inmunitarias típicas. También subraya las diferencias distintas en las respuestas del huésped, particularmente la activación de respuestas de estrés del RE, en comparación con otras infecciones virales.

En general, los conocimientos obtenidos de esta investigación pueden ayudar a entender mejor los coronavirus y desarrollar estrategias para combatir infecciones causadas por estos virus en el futuro.