Nuevas ideas sobre la función y regulación de los peroxisomas

Los Peroxisomas son estructuras pequeñas dentro de las células que realizan tareas importantes relacionadas con el metabolismo. Contienen proteínas especiales que ayudan a descomponer ácidos grasos y a manejar sustancias dañinas, como las moléculas de oxígeno reactivo. Cada tipo de célula puede tener diferentes tipos de peroxisomas según lo que necesite. Por ejemplo, en los intestinos de los ratones, los peroxisomas trabajan para crear un tipo específico de molécula de grasa, mientras que en otras células como las del oído interno, los peroxisomas ayudan a proteger contra daños de sonidos fuertes.

Cuando los peroxisomas no funcionan correctamente debido a mutaciones genéticas, puede llevar a varios problemas de salud en los humanos llamados Trastornos de Biogénesis de Peroxisomas. Estos trastornos pueden causar una variedad de síntomas, desde problemas graves en bebés hasta condiciones que afectan el desarrollo y la función de órganos más adelante en la vida. Por lo tanto, es crucial entender tanto los genes conectados a los peroxisomas como cómo estas estructuras ajustan su actividad según los requisitos de la célula.

#Cómo se Forman los Peroxisomas

Más de 30 proteínas específicas, conocidas como proteínas PEX, están involucradas en la creación y mantenimiento de los peroxisomas. Ayudan a construir las membranas de los peroxisomas e importan las proteínas necesarias que trabajan dentro de ellos. El proceso de entrada de proteínas en los peroxisomas depende de la presencia de las estructuras adecuadas y de estas proteínas PEX que aseguran una entrega eficiente.

Las proteínas que necesitan entrar a los peroxisomas a menudo tienen una etiqueta específica en un extremo, llamada PTS1. Esta etiqueta es reconocida por una proteína receptora llamada PEX5. PEX5 lleva las proteínas etiquetadas a un área de acoplamiento, permitiendo que pasen a través de la membrana del peroxisoma. Después de esta importación, PEX5 debe ser reciclado, lo que implica pasos complejos que incluyen un proceso de etiquetado con moléculas que señalan su reciclaje.

Las células deben ajustar cuidadosamente cómo importan proteínas a los peroxisomas según sus necesidades. Por ejemplo, cambios en cómo se fabrican o modifican las proteínas pueden afectar qué tan bien funcionan dentro de la célula. Además, ciertas señales, como la fosforilación de otras funciones celulares, pueden desencadenar respuestas específicas como la descomposición de los peroxisomas cuando están bajo estrés.

#Identificando Nuevos Genes que Impactan la Función de los Peroxisomas

Para descubrir nuevos genes que influyen en cómo se importan proteínas a los peroxisomas, los científicos realizaron una búsqueda a gran escala usando un método conocido como CRISPRi. Este enfoque puede silenciar genes específicos para ver cómo los cambios afectan la actividad de los peroxisomas.

Entre los genes examinados, un hallazgo particularmente interesante fue que reducir los niveles de un gen llamado RNF146 impactó en qué tan bien se tomaban las proteínas etiquetadas para importar a los peroxisomas. RNF146 es una enzima que ayuda a regular otras proteínas al etiquetarlas para destrucción. Se pensaba que RNF146 también podría influir en una proteína asociada importante llamada tankyrase, que está involucrada en añadir moléculas de ADP-ribosa a proteínas, un proceso conocido como PARilación.

En los experimentos, los científicos notaron que cuando los niveles de RNF146 se redujeron, se encontró más tankyrase en las células, y este aumento se correlacionó con una importación reducida de proteínas en los peroxisomas. Propusieron un modelo sugiriendo que tankyrase, cuando está activa, se une a una proteína PEX llamada PEX14 y añade ADP-ribosa, lo que podría bloquear la importación de proteínas necesarias dentro de los peroxisomas.

#El Papel de RNF146 y Tankyrase

RNF146 y tankyrase son conocidos por regular la estabilidad de varias proteínas en la célula. Ayudan a dirigir proteínas para destrucción cuando ya no son necesarias. Los investigadores notaron que al observar otras proteínas que se sabe son afectadas por RNF146 y tankyrase, vieron diferencias en qué tan estables eran esas proteínas en células que carecían de ciertos genes PEX.

Esta observación llevó a la realización de que los peroxisomas podrían estar vinculados a importantes vías de señalización celular. Específicamente, una vía que se vio afectada involucró la Señalización WNT, que juega un papel crucial en el control del crecimiento y comportamiento celular. La estabilidad de AXIN1, una proteína clave en esta vía de señalización, parecía alterarse cuando se cambiaban los niveles de proteínas relacionadas con los peroxisomas.

#Nuevos Modelos Celulares para Estudiar la Función de los Peroxisomas

Para estudiar mejor cómo funcionan los peroxisomas y cómo se puede probar su actividad, los científicos crearon un nuevo tipo de línea celular. Ingeniaron una línea celular donde la capacidad de los peroxisomas para importar proteínas estaba conectada a la supervivencia de las células. Hicieron esto fusionando una proteína fluorescente verde con un gen de resistencia, permitiendo un seguimiento fácil de qué tan bien estas proteínas ingresaban a los peroxisomas.

En sus experimentos, las células con peroxisomas sanos mostraban puntos brillantes de fluorescencia, mientras que las que tenían problemas de importación de proteínas tenían una señal difusa en toda la célula. Este modelo resultó útil para identificar cómo diferentes genes influyen en las funciones de los peroxisomas.

#Hallazgos de la Búsqueda a Nivel Genómico

La búsqueda a nivel genómico realizada con la nueva línea celular reveló muchos resultados interesantes. Los genes conocidos relacionados con la función peroxisomal estaban entre los que mostraron cambios significativos. Además, también se identificaron nuevos genes candidatas que no habían sido vinculados previamente a los peroxisomas.

Los investigadores filtraron sus resultados para enfocarse en aquellos genes más relevantes para la importación de peroxisomas. En esta filtración, encontraron que algunas proteínas eran especialmente importantes para permitir el proceso de incorporación de nuevas proteínas en los peroxisomas. También se descubrieron comportamientos sorprendentes, ya que no todos los genes que impactaban los peroxisomas lo hacían de manera directa.

#Explorando los Mecanismos de Regulación de Importación

Para entender cómo genes específicos afectaban la función de los peroxisomas, los científicos usaron microscopía de fluorescencia para observar los cambios en la importación de proteínas en sus modelos celulares. Midieron cuántos puntos fluorescentes aparecían para las proteínas que debían ser importadas a los peroxisomas, notando que muchos genes candidatos influían en estos niveles.

Descubrieron que reducir RNF146 y otros genes seleccionados disminuía la intensidad y el número de los marcadores fluorescentes asociados con los peroxisomas. Esto sugiere que RNF146 juega un papel significativo en regular qué tan bien se importan las proteínas en los peroxisomas.

#La Interacción Entre RNF146 y Tankyrase

Dado que RNF146 y tankyrase interactúan, se volvió esencial investigar cómo su relación afecta la función de los peroxisomas. Cuando se redujo RNF146, los niveles de tankyrase aumentaron en las células, lo que sugiere un delicado equilibrio entre estas proteínas. Los científicos también exploraron cómo esta relación influía en la importación de proteínas.

Mediante experimentos adicionales, los investigadores encontraron que cuando silenciaron simultáneamente tanto RNF146 como tankyrase, pudieron recuperar parte de las eficiencias de importación de proteínas que se habían perdido. Esta alineación confirmó aún más que los efectos de RNF146 en el proceso de importación de peroxisomas dependen de la actividad de tankyrase.

#La Importancia de la Homeostasis de los Peroxisomas

Mantener un equilibrio adecuado de peroxisomas en las células es vital para la salud general. Si hay muy pocos peroxisomas o no funcionan correctamente, puede llevar a problemas significativos, incluyendo trastornos metabólicos y problemas de desarrollo. Entender la regulación de los peroxisomas, especialmente en relación con RNF146 y tankyrase, es crucial.

A medida que los investigadores desentrañan los roles precisos de estas proteínas en la función peroxisomal, se hace evidente que contribuyen a una mejor comprensión de la salud celular. La interrupción en las proteínas que gestionan la actividad de los peroxisomas podría llevar a varios problemas de salud, lo que hace que esta investigación sea valiosa.

#Vinculando los Peroxisomas con la Señalización Celular

Los hallazgos también sugirieron que los peroxisomas pueden jugar un papel en influir en la señalización celular. Por ejemplo, cuando los investigadores observaron el efecto de manipular las proteínas PEX en la señalización Wnt, encontraron cambios notables. La estabilidad de AXIN1, que es crítica en la vía de señalización Wnt, varía según la presencia de proteínas peroxisomales.

La capacidad de los peroxisomas para influir en las vías de señalización celular plantea preguntas emocionantes sobre su papel en las decisiones del destino celular. Esta visión puede abrir nuevas avenidas para entender enfermedades donde las vías de señalización se trastornan, como el cáncer.

#Direcciones Futuras

Entender cómo operan los peroxisomas dentro de la célula ofrece caminos potenciales para intervenciones terapéuticas en trastornos relacionados. Los estudios futuros probablemente se centrarán en cómo manipular las funciones de RNF146 y tankyrase puede mejorar la actividad peroxisomal o restaurar la función en células donde estos caminos se han visto comprometidos.

Además, las implicaciones más amplias de la biología de los peroxisomas en la salud y la enfermedad resaltan la importancia de la investigación continua. Investigar los mecanismos moleculares específicos y las interacciones involucradas iluminará más sobre cómo los peroxisomas influyen en la función celular y la salud general del organismo.

#Conclusión

El estudio de los peroxisomas ha revelado profundas ideas sobre el metabolismo celular y la señalización. Al identificar proteínas regulatorias clave como RNF146 y su interacción con tankyrase, los investigadores están avanzando hacia una mejor comprensión de la función peroxisomal.

A medida que crece nuestro conocimiento, nos acercamos a descubrir soluciones para los diversos desafíos de salud planteados por disfunciones de los peroxisomas. Con el potencial de nuevas terapias y una mejor comprensión de la salud celular, el futuro se ve prometedor en la exploración de los peroxisomas y sus roles críticos en nuestras células.