El Impacto de JAG1 en el Desarrollo de la Audición

La audición depende de la estructura y función adecuadas de las células en el oído interno, especialmente en una región conocida como el órgano de Corti. Esta región contiene dos tipos principales de células: Células ciliadas internas (CCI) y Células ciliadas externas (CCE). Además de estas, hay células de soporte que ayudan a mantener la estructura y función del órgano. La disposición de estas células es crítica para la audición normal.

La formación del órgano de Corti implica una serie de decisiones sobre cómo se desarrollan las células, lo cual está influenciado por una vía de señalización conocida como la Señalización Notch. Esta vía está involucrada en muchos aspectos de la comunicación y desarrollo celular. En el caso del órgano de Corti, la señalización Notch ayuda a determinar qué células se convertirán en células sensoriales (las CCI y CCE) y cuáles se convertirán en células de soporte.

#El papel de JAG1 en la audición

JAG1 es una proteína que desempeña un papel importante en la vía de señalización Notch. Las mutaciones en el gen JAG1 están relacionadas con una condición llamada síndrome de Alagille (ALGS), que se conoce por afectar el hígado pero también puede causar problemas auditivos. Las personas con ALGS a menudo experimentan diferentes tipos de pérdida auditiva, que pueden surgir de problemas con las estructuras del oído medio o problemas con las células sensoriales en el oído interno. Además, algunos pacientes con mutaciones en JAG1 experimentan pérdida auditiva sin problemas hepáticos.

Entender cómo los cambios en JAG1 afectan el desarrollo del oído podría ayudarnos a aprender más sobre la pérdida auditiva asociada con ALGS.

#Efectos de la señalización Notch en los tipos de células

Cuando la señalización Notch se interrumpe, especialmente por una falta de función del receptor Notch1, tiende a haber una sobreproducción de CCI y CCE a expensas de las células de soporte. Esto sucede porque la señalización que normalmente inhibe el desarrollo de las células ciliadas se debilita. A diferencia de otros ligandos de Notch que actúan solo en células ciliadas en desarrollo, JAG1 está presente durante todo el desarrollo de la cóclea. Cuando hay deficiencia de JAG1, pueden formarse demasiadas CCI pero menos CCE, lo que lleva a problemas auditivos.

Estudios recientes con modelos de ratón han demostrado que eliminar JAG1 de las células de soporte lleva a la ausencia de células de soporte importantes en la cóclea, llamadas células de Hensen. La mayoría de los experimentos anteriores se han centrado en modelos donde JAG1 se elimina después del desarrollo temprano. Esto significa que no entendemos completamente cómo la insuficiencia de JAG1 afecta el desarrollo de los diferentes tipos de células que componen la cóclea.

#Investigando el modelo de ratón Nodder para el síndrome de Alagille

En este estudio, se utiliza un modelo específico de ratón llamado "Nodder" (JAG1Ndr/Ndr) para explorar cómo JAG1 influye en la formación y señalización en la cóclea. A diferencia de modelos anteriores, estos ratones pueden sobrevivir hasta la adultez incluso cuando tienen dos copias del gen JAG1 mutado.

Al examinar las cócleas de estos ratones, los investigadores encontraron problemas de desarrollo significativos. Había un número incrementado de CCI ectópicas pero un número reducido de CCE, junto con cambios en las células de soporte. El análisis de los genes expresados en las cócleas mostró una desregulación generalizada que podría estar relacionada con la pérdida auditiva. Una técnica llamada secuenciación de ARN de una sola célula reveló que los genes diana de Notch se activaron en ciertas poblaciones de células de soporte, sugiriendo que JAG1 normalmente actúa para limitar la señalización Notch en estas células.

Además, se encontraron células anormales que se asemejan a CCE en lugares donde típicamente existen CCI y células de soporte. Aunque estas células expresaban marcadores de destino de CCI, no asumieron completamente las características de verdaderas CCI, lo que indica que JAG1 desempeña un papel crítico en la determinación de la identidad celular.

#Los ratones adultos muestran déficit en audición y equilibrio

Los ratones adultos JAG1Ndr/Ndr mostraron problemas notorios con el equilibrio y la audición. Los ratones exhibieron movimientos de cabeza inusuales y tenían serios problemas con su sistema vestibular. Esto se evaluó analizando las estructuras responsables del equilibrio, y se encontró que una parte clave del oído llamada canal semicircular posterior estaba ausente.

Las pruebas de comportamiento mostraron que estos ratones corrían en círculos y eran mucho más activos que los ratones normales. Exhibieron una severa pérdida auditiva, con las mediciones de la respuesta del tronco encefálico auditivo (ABR) indicando umbrales muy altos, lo que significa que no podían escuchar sonidos que otros ratones podían. Pruebas adicionales mostraron que tenían dificultades con los huesos del oído medio, que son esenciales para la audición normal.

#Desregulación de genes auditivos en ratones JAG1Ndr/Ndr

El estudio profundizó para evaluar cómo la falta de JAG1 afectó los tipos celulares individuales en la cóclea. Usando secuenciación de ARN de una sola célula, los investigadores identificaron muchos genes que no se expresaron correctamente en ratones JAG1Ndr/Ndr en comparación con ratones normales. Este análisis reveló varios genes críticos asociados tanto con el desarrollo del oído interno como con la pérdida auditiva.

En particular, muchos genes importantes para la función de las células de soporte y células sensoriales fueron significativamente afectados. La vía de señalización Notch también fue analizada en profundidad, con indicaciones de que ciertas células de soporte tenían una activación aumentada de genes relacionados con Notch.

#Cambios en las células de soporte en ratones JAG1Ndr/Ndr

Las anormalidades en los ratones JAG1Ndr/Ndr incluían problemas con las células de soporte. Los investigadores observaron una duplicación de CCI y de otro tipo de célula de soporte llamada células pilares internas (CPI). Esta duplicación indica un defecto en cómo se forma la estructura coclear, sugiriendo que la señalización Notch es crucial para establecer los límites correctos y prevenir la formación excesiva de células sensoriales.

El análisis mostró que había menos células de soporte en estos ratones, específicamente una reducción en las células de Deiter, que son esenciales para soportar a las CCE. La presencia de muchos genes regulados a la baja en estas células de soporte sugiere que no estaban funcionando como deberían, potencialmente debido a un aumento en la señalización Notch en el contexto de la insuficiencia de JAG1.

#Aumento de la activación de Notch en células de soporte

Al investigar la expresión de los componentes de Notch, los investigadores encontraron que las células de soporte mostraron un aumento significativo en la activación de Notch. Esto fue sorprendente dado que las células de soporte normalmente ayudan a mantener el equilibrio de tipos celulares en la cóclea. El aumento observado en la expresión de genes diana de Notch sugiere que JAG1 normalmente actúa para mantener esta señalización bajo control.

Además, el efecto de la mutación en JAG1 sobre el desarrollo de otras células de soporte indicó que las vías de desarrollo estaban alteradas. La reducción general de ciertos tipos celulares fue probablemente una consecuencia directa de los caminos de señalización alterados durante el desarrollo.

#Cambios transcriptionales en células ciliadas externas

Al centrarse en las CCE, los investigadores encontraron un número significativo de genes desregulados en comparación con ratones normales. Las CCE son esenciales para amplificar el sonido y su disfunción contribuye a la pérdida auditiva. En el modelo JAG1Ndr/Ndr, muchos genes asociados con la funcionalidad de las CCE estaban apagados o expresados en niveles incorrectos.

Esto indica que el desarrollo y función normal de las CCE se vieron severamente afectados debido a la falta de JAG1. Esta desregulación podría explicar las deficiencias auditivas observadas en estos ratones mutantes.

#Células ciliadas externas ectópicas en lugares incorrectos

Curiosamente, los ratones JAG1Ndr/Ndr desarrollaron células similares a CCE en regiones donde no deberían aparecer normalmente. Los investigadores detallaron cómo estas células ectópicas mostraban algunas características de las CCE mientras existían en regiones de CCI y células de soporte. Esta posición anormal resalta aún más el papel de JAG1 en mantener la disposición y la identidad apropiadas de las células en la cóclea.

Además, la identificación de estas células similares a CCE planteó preguntas sobre cómo se desarrollaron. Estas células no parecían surgir de la transdiferenciación de CCI, sino que probablemente se formaron de una manera distinta. Su presencia desafía la comprensión de cómo se especifican los tipos celulares cocleares durante el desarrollo.

#Tbx2 y el destino de las células cocleares

Tbx2 es un gen que se sabe que está involucrado en determinar si una célula se convierte en una CCI o en una CCE. En los ratones JAG1Ndr/Ndr, los investigadores encontraron que las células similares a CCE expresaban Tbx2, que normalmente es un marcador para CCI. Esto plantea una pregunta significativa sobre cómo la insuficiencia de JAG1 influye en la acción de Tbx2 y si puede impulsar la identidad de estas células en el contexto de una señalización Notch alterada.

La expresión de Tbx2 en las células similares a CCE sugiere que las vías normales que determinan el destino celular están alteradas cuando JAG1 está mutado. Los hallazgos demuestran que la presencia de Tbx2 por sí sola no es suficiente para asegurar un destino de CCI en la ausencia de la señalización adecuada de JAG1.

#Conclusión

Esta investigación ilustra cómo la insuficiencia de JAG1 interrumpe el patrón normal y la función de las células en la cóclea, llevando a problemas de audición y equilibrio. Al examinar un modelo específico de ratón del síndrome de Alagille, el estudio arroja luz sobre las interacciones complejas entre varias vías celulares que determinan el destino de las células cocleares. Entender estas relaciones podría abrir el camino para futuros estudios destinados a investigar posibles tratamientos para la pérdida auditiva asociada con trastornos genéticos. Los hallazgos ofrecen una visión integral de los defectos de desarrollo causados por mutaciones en JAG1 y el papel de la señalización Notch en el mantenimiento de la estructura y función adecuadas de la cóclea.