AdipoRon: Un Tratamiento Potencial para Problemas Neuronales Relacionados con Tau

La enfermedad de Alzheimer es una condición que causa pérdida de memoria y deterioro cognitivo. Una de las cosas clave de esta enfermedad es la acumulación de ciertas estructuras en el cerebro llamadas ovillos neurofibrilares (NFT) y placas de amiloide. La investigación muestra que los NFT, que están hechos de una proteína llamada TAU, están más relacionados con problemas de pensamiento y memoria que las placas de amiloide. Normalmente, tau ayuda a mantener la estructura de las neuronas y a transportar materiales dentro de ellas. Sin embargo, cuando las proteínas tau no funcionan bien, pueden agruparse y formar NFT, que también se encuentran en otras enfermedades cerebrales como la demencia frontotemporal y la enfermedad de Parkinson.

Entender cómo se forman los NFT y cómo eliminarlos es importante no solo para el Alzheimer, sino también para otras condiciones cerebrales. Hay una conexión entre cómo nuestros cuerpos procesan energía y el desarrollo de Alzheimer. Los problemas en las vías de energía ocurren junto con el desarrollo del Alzheimer, y los problemas relacionados con tau se han vinculado a problemas con las Mitocondrias, que son las fábricas de energía de las células. La disfunción mitocondrial es un problema común a medida que envejecemos y puede aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades neurodegenerativas. Esto sugiere que mantener las mitocondrias saludables podría ayudar a proteger contra enfermedades cerebrales, aunque se necesita más investigación para averiguar cómo hacerlo efectivamente.

#Adiponectina y Metabolismo

Una área de investigación se centra en una proteína llamada adiponectina, que se produce en las células grasas y juega un papel en la regulación del metabolismo. La adiponectina puede estimular la actividad mitocondrial y ayudar al cuerpo a responder mejor a la insulina. Tiene muchos beneficios, incluyendo ayudar con problemas metabólicos relacionados con la obesidad y promover la salud a medida que envejecemos. Cuando las personas comen menos, los niveles de adiponectina aumentan, lo que se piensa que es algo bueno para la longevidad.

La adiponectina produce sus efectos a través de receptores específicos en el cuerpo, llamados receptores de adiponectina. Estos receptores se encuentran en el cerebro, y estudios recientes indican que activar estos receptores podría ofrecer beneficios protectores para las neuronas, especialmente en condiciones como la diabetes y el accidente cerebrovascular. Se ha desarrollado un compuesto llamado AdipoRon como una forma de activar ambos receptores de adiponectina, y ha mostrado promesas para ayudar a limpiar los agregados de tau en modelos de Alzheimer.

Este estudio tenía como objetivo investigar cómo interactúan la enfermedad, la función neuronal y el metabolismo, mirando particularmente cómo AdipoRon podría ayudar con los problemas relacionados con tau.

#Efectos de AdipoRon en Neuronas

Se estudiaron neuronas primarias de ratones con problemas relacionados con tau. Estas células acumularon tau y formaron NFT, especialmente cuando se trataron con fibrillas de tau, que son proteínas tau preformadas. Cuando se trataron con AdipoRon, hubo una reducción significativa en los niveles de tau hiperfosforilada y una disminución en los NFT. Esto sugiere que AdipoRon promueve la eliminación de agregados de tau en las neuronas.

La vía de señalización primaria activada por la adiponectina es AMPK (quinasa de proteína activada por AMP). Se piensa que esta vía se activa cuando la adiponectina se une a sus receptores. Un experimento mostró que bloquear AMPK con un inhibidor específico redujo la capacidad de AdipoRon para eliminar tau, destacando la importancia de AMPK en este proceso.

En un experimento más corto, tratar neuronas con AdipoRon durante solo 10 minutos mostró un aumento en la activación de AMPK, lo que indica que la activación de AMPK ocurre rápidamente en respuesta a AdipoRon.

#Papel de GSK3β en la Fosforilación de Tau

Mientras AMPK está involucrada en la eliminación de tau, la enzima GSK3β (quinasa 3 beta de síntesis de glucógeno) también es clave en cómo se modifica tau. Los NFT pueden llevar a cambios en la actividad de GSK3β, creando un bucle que empeora la formación de NFT. GSK3β puede ser inhibida por AMPK, lo que significa que cuando AMPK está activa, puede ayudar a reducir los niveles de tau.

Las neuronas tratadas con AdipoRon mostraron un aumento en la fosforilación inhibitoria de GSK3β, lo que significa que la actividad de GSK3β se redujo. Experimentos adicionales confirmaron que inhibir GSK3β llevó a niveles más bajos de tau fosforilada, apoyando la idea de que AMPK y GSK3β trabajan juntas para limpiar tau de las neuronas.

#Cambios Transcripcionales en Neuronas

AdipoRon no se detiene en ayudar a eliminar tau. También afectó la expresión génica en las neuronas. Cuando los investigadores examinaron el ARN en neuronas tratadas con AdipoRon, encontraron que muchos genes tenían diferentes niveles de expresión en comparación con las células no tratadas. Mientras que solo un gen mostró un cambio significativo debido a la presencia de tau, 138 genes fueron afectados por el tratamiento con AdipoRon.

En ambos tipos de neuronas, se encontró que las vías relacionadas con el metabolismo celular estaban enriquecidas en respuesta a AdipoRon. Esto sugiere que AdipoRon impacta varias funciones en las células más allá del metabolismo.

#Impacto en la Comunicación y Función Celular

La vía más destacada que se reveló en el análisis fue la de las interacciones entre ligandos neuroactivos y receptores. Esta vía incluye receptores que son vitales para la comunicación entre neuronas. Se observaron cambios en esta vía tanto en neuronas afectadas por tau como en neuronas sanas tratadas con AdipoRon.

Notablemente, los genes relacionados con la comunicación sináptica mostraron ser reprimidos por AdipoRon, sugiriendo que aunque hay mejoras en la estructura y salud de las neuronas, los procesos de comunicación en general pueden alterarse.

#Autophagia y Vías Lisosomales

Otro hallazgo importante es que parece que AdipoRon estimula la autofagia, un proceso donde las células eliminan partes dañadas. Esto es vital para mantener la salud celular, especialmente para las neuronas que pueden acumular productos de desecho con el tiempo. En el estudio, el tratamiento con AdipoRon llevó a un aumento de marcadores de actividad autofágica, indicando una posible vía a través de la cual ocurre la eliminación de tau.

Los lisosomas, el sistema de eliminación de desechos de la célula, mostraron actividad significativa en respuesta a AdipoRon, lo que sugiere que juegan un papel en la eliminación de tau y en la mejora de la salud celular.

#Abordando Problemas Mitocondriales

Las mitocondrias son centrales para generar energía dentro de las células, y su disfunción es un sello distintivo del envejecimiento y del Alzheimer. Los investigadores encontraron que las neuronas con patología tau mostraron niveles más bajos de una proteína clave involucrada en la función mitocondrial. Sin embargo, tratar estas neuronas con AdipoRon restauró los niveles de esta proteína.

El estudio también reveló mejoras en la estructura y función mitocondrial después del tratamiento con AdipoRon. Las neuronas mostraron un tamaño y función mitocondrial restaurados, lo que llevó a una mejor disponibilidad de energía, que es crucial para la salud neuronal.

#Complejidad Dendrítica y Estructura Neuronal

Las neuronas tienen estructuras ramificadas llamadas dendritas que son importantes para recibir señales de otras células. El estudio descubrió que las neuronas con patología tau tenían una complejidad dendrítica reducida. Sin embargo, el tratamiento con AdipoRon llevó a mejoras en la ramificación dendrítica, demostrando un potencial para restaurar la estructura neuronal.

El papel de JNK (quinasa c-Jun N-terminal) también se destacó, ya que su activación era necesaria para los beneficios observados del tratamiento con AdipoRon en la complejidad dendrítica. Esto sugiere que esta vía es crucial para mantener la salud y estructura de las neuronas.

#Propiedades Electrofisiológicas

Se evaluaron las propiedades físicas de las neuronas, incluyendo cómo responden a señales eléctricas. El estudio encontró que las neuronas afectadas por patología tau tenían propiedades eléctricas alteradas, lo que significa que no respondían normalmente a la estimulación. Después del tratamiento con AdipoRon, estas propiedades eléctricas mejoraron, sugiriendo que la función neuronal se estaba restaurando.

Además de las propiedades eléctricas pasivas, el estudio también analizó cómo los potenciales de acción (las señales eléctricas que usan las neuronas para comunicarse) se veían afectados. Las neuronas tau luchaban por generar potenciales de acción, pero mostraron mejoras después del tratamiento con AdipoRon.

#Conclusión

La investigación presenta una visión completa de cómo AdipoRon puede influir positivamente en la salud neuronal en el contexto de la patología tau asociada con el Alzheimer. Al activar vías relacionadas con el metabolismo energético, la autofagia y la señalización celular, AdipoRon parece ayudar a eliminar agregados de tau perjudiciales mientras mejora la función mitocondrial y la estructura neuronal.

La complejidad de las interacciones en el cerebro significa que estos hallazgos pueden tener implicaciones más amplias no solo para la enfermedad de Alzheimer, sino también para otras condiciones neurodegenerativas. La investigación continua será necesaria para entender completamente los mecanismos involucrados y explorar cómo estos hallazgos pueden traducirse en terapias efectivas para las personas afectadas por el Alzheimer y enfermedades relacionadas.