El momento clave para mejorar la efectividad de las vacunas de ARNm

Las Vacunas de ARNm, que han sido clave en la lucha contra el COVID-19, también podrían ser útiles para otras enfermedades como la influenza, el VIH y algunos tipos de cáncer. Aunque estas vacunas reducen de manera efectiva la enfermedad grave por COVID-19, no evitan completamente las infecciones, lo que genera preocupaciones sobre cuánto tiempo dura su protección. Esto ha resaltado la necesidad de un mejor diseño de vacunas de ARNm.

#Importancia de las Células T

Las células T son una parte clave del sistema inmunológico que ayuda a controlar la propagación de virus en el cuerpo. Estas células reducen la gravedad de la enfermedad cuando alguien se infecta a pesar de la vacunación. Para activar las células T, se necesitan dos señales. La primera señal proviene de la célula T reconociendo una parte específica del virus. La segunda señal, que ayuda a potenciar la respuesta inmunológica, se llama coestimulación. Uno de los caminos de coestimulación más estudiados involucra una molécula llamada CD28, pero otros caminos como el 4-1BB no se comprenden tan bien.

El 4-1BB, también conocido como CD137, es importante para las respuestas de las células T y se encuentra principalmente en las células T y algunas otras células inmunes. Su compañero, 4-1BBL, suele estar en las células que presentan antígenos, lo que ayuda a las células T a reconocer amenazas. Activar el 4-1BB ayuda a que las células T crezcan, sobrevivan y funcionen mejor durante las infecciones. La investigación ha demostrado que usar 4-1BB puede hacer que las células T sean resistentes a ciertos tipos de supresión inmunitaria. Debido a sus efectos estimulantes, los científicos están considerando los anticuerpos 4-1BB como un tratamiento potencial en terapias contra el cáncer.

#Roles Dual del 4-1BB

Aunque se sabe que el 4-1BB estimula las respuestas inmunitarias, también puede inhibirlas en algunos casos. Por ejemplo, los ratones que carecen de 4-1BB muestran respuestas más fuertes de células T contra ciertos virus. Otros estudios han notado que usar anticuerpos de coestimulación 4-1BB antes de una infección viral puede llevar a respuestas más débiles de células T. Esto indica que los efectos del 4-1BB dependen del contexto, pudiendo promover o obstaculizar la respuesta inmunitaria. Sin embargo, cómo influye en las respuestas a las vacunas no se ha investigado completamente.

#El Papel del 4-1BB en las Vacunas de ARNm

En nuestra investigación, nos enfocamos en cómo el momento de la coestimulación del 4-1BB afecta las respuestas inmunitarias después de la vacunación con ARNm. Descubrimos que administrar anticuerpos 4-1BB en el día 4 después de la vacunación mejoró significativamente la efectividad de las vacunas de ARNm. Esto sugiere que podemos mejorar las vacunas al cronometrar correctamente la activación de la vía 4-1BB.

#Investigando el Tiempo de Coestimulación

Para ver cómo el tiempo afecta la respuesta inmune, vacunamos ratones con una vacuna de ARNm que apunta al virus SARS-CoV-2. Administramos anticuerpos 4-1BB el mismo día o en momentos posteriores para ver cómo cambiaba la respuesta de las células T. Cuando dimos los anticuerpos el mismo día que la vacuna, no vimos ninguna mejora en las respuestas de células T. De hecho, parecía perjudicar la respuesta de anticuerpos. Esto indicó que dar las dos señales al mismo tiempo no era efectivo.

Luego, intentamos dar los anticuerpos 4-1BB en el día 4 después de la vacunación. Esta vez, vimos un aumento dramático en el número de células T CD8, que juegan un papel crucial en la lucha contra infecciones. Estas células T también mostraron más signos de crecimiento y actividad. Esto sugiere que esperar un poco antes de dar la señal de coestimulación permite que las células T se desarrollen mejor.

#Efectos en las Respuestas Inmunitarias

Después de observar los efectos del tiempo, queríamos ver cómo esto impactaba la respuesta inmune general. Al dar los anticuerpos 4-1BB en el momento adecuado, aumentamos la producción de moléculas de señalización, llamadas citoquinas, que potencian aún más la actividad inmune.

También probamos si el mismo timing mejoraba las respuestas a otras vacunas de ARNm dirigidas a diferentes virus, como las de VIH y un coronavirus del resfriado común. En todos los casos, dar anticuerpos 4-1BB en el día 4 después de la vacunación llevó a respuestas mejoradas de células T sin afectar negativamente los niveles de anticuerpos.

#Pruebas con Diferentes Vacunas

Continuamos nuestra investigación analizando vacunas basadas en otros virus. Por ejemplo, usamos una vacuna dirigida a un virus llamado meningoencefalitis linfocítica (LCMV). Después de la vacunación, dimos anticuerpos 4-1BB en el día 4. Los resultados mostraron que los ratones tenían mejor protección inmune y eran menos propensos a perder peso tras ser expuestos al virus.

Al usar una combinación de diferentes vacunas, demostramos que cronometrar la coestimulación correctamente puede mejorar significativamente la respuesta inmune en varios modelos.

#Cinética de la Expresión de 4-1BB

Para entender por qué el tiempo importa, verificamos cómo cambió la expresión de 4-1BB en las células T después de la vacunación. Encontramos que la cantidad de 4-1BB era más alta en el día 4, cuando las células T eran más receptivas. Esto indica que esperar para proporcionar la coestimulación permite que las células T expresen más de los receptores necesarios para una fuerte respuesta inmune.

#Implicaciones del Tiempo

Nuestros hallazgos sugieren que la efectividad de las respuestas inmunitarias puede mejorarse al esperar unos días después de la vacunación antes de proporcionar señales de coestimulación adicionales. Este enfoque puede prevenir la "sobrecarga" del sistema inmunológico y ayudar a las células T a prepararse mejor para el desafío.

#Conclusión

Las vacunas de ARNm han demostrado ser exitosas en la protección contra enfermedades graves por virus como el SARS-CoV-2, pero todavía hay margen de mejora. Nuestra investigación muestra que usar anticuerpos 4-1BB en un momento óptimo puede aumentar significativamente la respuesta inmune a estas vacunas. Esto podría llevar a una mejor protección contra una variedad de infecciones virales.

A medida que los científicos continúan perfeccionando las estrategias de vacunación, entender el tiempo y los mecanismos de las respuestas inmunitarias como las que involucran el 4-1BB será crucial para desarrollar la próxima generación de vacunas. La investigación futura explorará cómo implementar este timing en entornos clínicos y si estrategias similares pueden mejorar otros tipos de vacunas para diversas enfermedades.