Mejorando la entrega de medicamentos con hialuronidasa y paliperidona

Los medicamentos inyectables de acción prolongada (LAI) para tratar infecciones tienen beneficios potenciales, especialmente porque hacen más fácil tomar la medicina y aseguran que la gente siga sus planes de tratamiento. Esto es clave para condiciones que requieren tratamiento continuo, como el VIH, la malaria, la hepatitis viral y la tuberculosis. Un gran reto es desarrollar estas inyecciones para que entreguen la cantidad correcta de medicamento sin sobrepasar un volumen de Inyección seguro. Para adultos, el volumen máximo recomendado para una inyección intramuscular (IM) es de 5 mL, pero las inyecciones de más de 3 mL no son muy comunes. Por eso, la mayoría de los proveedores de salud no están familiarizados con administrar volúmenes más grandes. Muchas guías sugieren que el mejor volumen de inyección para medicamentos LAI no debe superar los 2 mL.

Un factor que limita el volumen es el ácido hialurónico, una sustancia natural en nuestro cuerpo que retiene agua y ayuda a controlar el movimiento de fluidos dentro de los tejidos. Esta propiedad especial ayuda al tejido a resistir la presión, como lo que pasa después de una inyección LAI. Una enzima llamada Hialuronidasa puede descomponer temporalmente el ácido hialurónico, facilitando que los medicamentos se distribuyan y absorban. Se ha aprobado una hialuronidasa específica para uso médico que ayuda a aumentar cómo los fármacos pueden dispersarse y absorberse en el cuerpo. Los investigadores creen que usar hialuronidasa junto con medicamentos LAI puede permitir inyecciones más grandes y efectivas.

#Objetivo

El objetivo de este estudio fue analizar cómo se libera el medicamento paliperidona en el cuerpo cuando se inyecta con o sin hialuronidasa en modelos de ratones y ratas. La paliperidona es un medicamento conocido que ya se utiliza como formulación LAI. La investigación también incluyó ratones porque son comunes en estudios relacionados con enfermedades infecciosas, lo cual es relevante para el desarrollo de nuevas formulaciones LAI.

#Materiales y Métodos

#Ratones

Esta investigación utilizó ratones hembra adultos BALB/c. Los ratones fueron cuidados en jaulas individuales con suficiente comida y agua. Su ambiente de vida fue controlado en temperatura y luz, y fueron sacrificados humanamente al final del estudio.

#Ratas

También se utilizaron ratas macho adultas Sprague Dawley para el estudio, mantenidas en condiciones similares a los ratones. Los procedimientos utilizados para estos animales fueron revisados y aprobados por el comité ético correspondiente.

#Preparación de Medicamentos

La paliperidona palmitato, el medicamento de interés, fue suministrada como una solución inyectable. Las dosis correctas fueron calculadas según el peso promedio de los ratones y ratas. Se prestó especial atención a asegurar una dosificación precisa ya que la cantidad necesaria era muy pequeña.

La hialuronidasa fue preparada en concentraciones específicas para la inyección. Las preparaciones se hicieron cuidadosamente para asegurar que fueran estériles y aptas para la administración. Ambos medicamentos se agitaron para asegurar que estuvieran bien mezclados antes de ser inyectados en los animales.

#Estudios Iniciales de Toxicidad en Ratones

Antes de comenzar las partes principales del estudio, los investigadores verificaron si las dosis de los medicamentos serían toleradas por los ratones. Se monitorizó a los ratones de cerca para detectar cualquier signo de toxicidad o reacciones adversas durante un período prolongado después de recibir sus inyecciones.

#Estudio de Farmacocinética (PK) en Ratones y Ratas

El objetivo principal del estudio era medir la cantidad de paliperidona en la sangre a lo largo del tiempo. Los ratones fueron divididos en varios grupos, cada uno recibiendo diferentes tratamientos para evaluar cómo la hialuronidasa afectaba la liberación y presencia del fármaco en el torrente sanguíneo. Se tomaron muestras de sangre en varios momentos después de las inyecciones para evaluar cuán rápido y efectivamente se liberaba el fármaco.

Las ratas tuvieron un montaje similar, pero como estudios previos ya habían mostrado una tolerabilidad básica con el medicamento, no fue necesario realizar pruebas iniciales de toxicidad en las ratas. Nuevamente, se recolectaron muestras de sangre a lo largo del tiempo para rastrear los niveles de paliperidona en sus sistemas.

#Medición de Niveles de Paliperidona

La concentración de paliperidona en la sangre fue medida usando técnicas de laboratorio específicas que cuantifican con precisión los niveles del medicamento en las muestras de sangre. Este proceso involucró extraer el medicamento del plasma sanguíneo y medirlo utilizando instrumentos avanzados.

#Análisis de Datos

Los datos recolectados fueron analizados para extraer información significativa sobre cómo se comportaba el fármaco en el cuerpo. Esto incluyó determinar cuánto tiempo el fármaco se mantuvo activo en el sistema y qué tan bien se absorbía después de la inyección.

#Evaluación de Muestras de Tejido

Se tomaron muestras de tejido cerca de los sitios de inyección para un estudio más detallado. Estas muestras fueron examinadas bajo un microscopio para ver cómo reaccionaba el cuerpo a las inyecciones y si había respuestas inflamatorias.

#Resultados y Discusión

#Toxicidad Inicial de los Medicamentos en Ratones

Un monitoreo intensivo después de los estudios de toxicidad inicial reveló que la dosis examinada de paliperidona palmitato no causó efectos tóxicos notables en los ratones durante el período observado. Sin embargo, se observaron algunos síntomas en los ratones que recibieron paliperidona por inyección intravenosa inicialmente, que desaparecieron dentro de las 24 horas.

#Efectos de la Hialuronidasa en la Liberación del Medicamento en Ratones

Al observar los niveles plasmáticos de paliperidona en los ratones, los investigadores notaron un patrón de liberación complejo. La coadministración de hialuronidasa resultó en niveles más altos de paliperidona en la sangre dentro de los primeros cuatro días en comparación con los que no recibieron hialuronidasa. Este efecto fue consistente para ambas dosis de hialuronidasa utilizadas.

A pesar de la mayor exposición temprana, la naturaleza de acción prolongada del fármaco se mantuvo, manteniendo niveles significativos en el torrente sanguíneo durante un período prolongado. Los hallazgos sugirieron que agregar hialuronidasa podría mejorar la efectividad del medicamento sin comprometer sus beneficios a largo plazo.

#Efectos de la Hialuronidasa en la Liberación del Medicamento en Ratas

Al igual que en los ratones, los sujetos de ratas mostraron una liberación multiphasica de paliperidona. La administración temprana de hialuronidasa nuevamente pareció aumentar la exposición, pero en menor grado que en ratones. Esta diferencia podría deberse a que las ratas recibieron una dosis relativa más baja de hialuronidasa.

La coadministración de hialuronidasa no socavó los perfiles de acción prolongada del medicamento en ratas, ya que se mantuvieron niveles significativos en el torrente sanguíneo durante aproximadamente 20 días.

#Hallazgos de Histopatología

El examen de las muestras de tejido de los sitios de inyección reveló diferencias claras entre las reacciones en ratones y ratas. Los ratones mostraron signos de células inmunes respondiendo al medicamento inyectado, mientras que las ratas desarrollaron granulomas-colecciones de células inmunes que a menudo indican una forma de respuesta inflamatoria localizada.

Curiosamente, en ratones inyectados con paliperidona más hialuronidasa, las células inmunes parecían distribuirse más uniformemente dentro del músculo, sugiriendo que la hialuronidasa podría ayudar a distribuir el medicamento a través del tejido. Sin embargo, en ratas, los granulomas que se formaron no mostraron cambios significativos cuando se agregó hialuronidasa, posiblemente debido al efecto reducido observado en los niveles sanguíneos generales.

#Conclusión

Usar hialuronidasa junto con formulaciones inyectables de acción prolongada de paliperidona aumentó significativamente la exposición del fármaco poco después de la inyección tanto en ratones como en ratas, manteniendo al mismo tiempo la efectividad a largo plazo del medicamento. Estos resultados prometedores sugieren que esta estrategia podría llevar a avances en la administración de medicamentos LAI para tratar diversas infecciones, incluyendo aquellas que presentan desafíos en tratamientos estándar. Se necesita explorar más para evaluar la seguridad y efectividad de este enfoque en entornos clínicos, especialmente para medicamentos relevantes a enfermedades infecciosas.