Nuevas Perspectivas sobre las Reacciones de la Lepra: Estudio de Expresión Génica
La investigación arroja luz sobre la actividad genética relacionada con las reacciones a la lepra.
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Tabla de contenidos
La lepra es una enfermedad de la piel y los nervios causada por una bacteria llamada Mycobacterium leprae. Es una enfermedad que se puede tratar de manera efectiva, pero si no se trata, puede causar daño nervioso. Esto pasa porque la lepra afecta los nervios periféricos, lo que lleva a una variedad de síntomas. Con el tiempo, desde que se introdujo un tratamiento llamado terapia multidrogas, el número de personas con lepra ha bajado mucho, de millones a alrededor de 200,000. Sin embargo, el número de nuevos casos que se descubren cada año se ha mantenido estable, lo que plantea algunas preguntas sobre la efectividad de los esfuerzos de detección. Es posible que haya más casos por ahí de los que se reportan, debido a una disminución en las actividades de detección.
Uno de los grandes desafíos en el manejo de pacientes con lepra implica algo llamado reacciones leprosas. Estas son episodios inflamatorios intensos que pueden ocurrir incluso después de un tratamiento exitoso. El tipo más común de reacción se conoce como reacciones de reversión Tipo 1 (T1R), que afectan entre el 30% y el 50% de los pacientes con lepra. T1R puede pasar incluso después de que la bacteria ha sido eliminada del cuerpo y puede llevar a más daño nervioso y discapacidades.
A pesar de los avances en la comprensión de los signos de estas reacciones a nivel genético, todavía no hay pruebas confiables para identificar a los pacientes en riesgo de T1R. La falta de herramientas para detectar estas reacciones a tiempo es un obstáculo importante para tratar la lepra de manera efectiva. Los esfuerzos actuales para controlar la lepra se centran en prevenir el daño nervioso, identificar factores que puedan llevar a T1R y reconocer a los pacientes que podrían experimentar estas reacciones temprano.
El Estudio de la Expresión Génica
Para entender mejor T1R, los investigadores llevaron a cabo un estudio enfocado en cómo se expresan ciertos genes cuando el cuerpo se encuentra con M. leprae. Al estudiar los cambios en el ARN, que lleva información genética, los investigadores querían averiguar si estos cambios podrían sugerir nuevas formas de tratar T1R. El estudio implicó analizar muestras de sangre de pacientes vietnamitas con lepra que habían sido diagnosticados recientemente y estaban libres de síntomas de T1R al momento de la inscripción. Después de chequeos regulares durante tres años, algunos de estos pacientes desarrollaron T1R, lo que permitió a los investigadores estudiar las diferencias en la expresión genética entre aquellos que experimentaron estas reacciones y los que no.
Las muestras de sangre fueron procesadas para extraer ARN. Los investigadores estimularon la sangre con M. leprae para ver cómo cambiaba el ARN en respuesta a la bacteria. Usaron métodos avanzados de secuenciación para medir los niveles de varios transcritos de ARN presentes en la sangre. Este análisis detallado les permitió identificar qué genes eran los más activos y cómo su actividad cambiaba después de la estimulación, proporcionando información sobre la respuesta biológica a la lepra.
Hallazgos Clave sobre la Expresión Génica
Los resultados mostraron que, aunque las células sanguíneas de ambos grupos de pacientes respondieron de manera similar al tratamiento con M. leprae, había diferencias notables en la intensidad y el tipo de respuesta. Miles de transcritos mostraron regulación al alza, lo que significa que estaban más activos después de la exposición a la bacteria. La regulación al alza de los genes relacionados con las respuestas inmunitarias fue particularmente marcada en los pacientes que más tarde desarrollaron T1R.
Al observar las características de genes específicos que eran más activos, los investigadores descubrieron que los pacientes que desarrollaron T1R tenían una expresión mucho más alta de ciertos genes involucrados en procesos inflamatorios. Estos hallazgos sugieren una posible base biológica de por qué algunos pacientes son más propensos a estas reacciones dañinas tras el tratamiento de lepra.
En contraste, los pacientes que no desarrollaron T1R mostraron una respuesta inmunitaria más equilibrada, lo que sugiere que podrían tener respuestas inflamatorias mejor reguladas.
¿Qué es el Uso Diferencial de Transcritos?
Además de estudiar la expresión génica, los investigadores también analizaron con qué frecuencia se utilizaban diferentes transcritos de ARN, un concepto conocido como "uso diferencial de transcritos" (DTU). No todo el ARN de un gen dado se usa de manera equitativa. Algunos genes pueden producir múltiples formas de ARN, y la manera en que se expresan estas formas puede influir en la respuesta del cuerpo a los estímulos.
El estudio examinó si el uso de ciertos transcritos difería entre los dos grupos de pacientes después de la estimulación con M. leprae. Los investigadores encontraron que muchos transcritos mostraron diferencias en el uso, y ciertos genes relacionados con la inmunidad tenían un patrón distinto entre los grupos con T1R y sin T1R.
Este análisis permitió a los investigadores identificar qué formas específicas de genes tenían más probabilidades de activarse o suprimirse, y cómo estas variaciones estaban relacionadas con el riesgo de T1R en los pacientes.
Implicaciones del Estudio
Los hallazgos sugieren que la respuesta a la lepra y el desarrollo de T1R pueden ser influenciados tanto por el nivel de expresión génica como por el uso específico de diferentes transcritos. Entender cómo interactúan ambos factores puede allanar el camino para desarrollar mejores herramientas diagnósticas para predecir quién está en riesgo de T1R antes de que aparezcan los síntomas.
Saber qué genes son más activos en pacientes con T1R puede llevar potencialmente al descubrimiento de nuevos biomarcadores, que son indicadores que podrían usarse para identificar a pacientes en riesgo. Esta información es crucial para una intervención oportuna y una mejor gestión de las reacciones leprosas, mejorando los resultados para los pacientes.
Avanzando con la Investigación
Se necesita continuar investigando para explorar los roles específicos que juegan los diferentes transcritos y sus formas en la respuesta inmune a la lepra. Los futuros estudios pueden centrarse en por qué algunos pacientes tienen una respuesta inflamatoria más intensa, cómo reaccionan de manera diferente sus sistemas inmunitarios y qué factores influyen en el desarrollo de T1R.
Entender los mecanismos subyacentes podría llevar a nuevas estrategias de tratamiento que aborden las vías específicas involucradas en T1R y mejoren la calidad de vida de los pacientes con lepra. Al combinar información sobre la expresión génica, el uso de transcritos y las respuestas de los pacientes, los investigadores pueden trabajar hacia una gestión más efectiva de la lepra y la prevención de incidentes de T1R.
Conclusión
La lepra sigue siendo una enfermedad compleja con desafíos significativos en su manejo y tratamiento. El estudio de la expresión génica y el uso de transcritos proporciona información valiosa sobre cómo reacciona el cuerpo a M. leprae y los factores que pueden contribuir al riesgo de reacciones severas como T1R. Al seguir investigando estas áreas, los investigadores pueden desarrollar mejores herramientas diagnósticas y estrategias de tratamiento para apoyar a quienes están afectados por la lepra. El objetivo final es mejorar la atención y los resultados de los pacientes, haciendo que la lepra sea más manejable y reduciendo la incidencia de T1R en el futuro.
Título: Type 1 reaction leprosy patients display distinct immune-regulatory capacity before onset of symptoms
Resumen: Leprosy is a chronic disease of the skin and peripheral nerves caused by Mycobacterium leprae. A major public health and clinical problem are leprosy reactions, which are inflammatory episodes that often contribute to nerve damage and disability. Type I reversal reactions (T1R) can occur after microbiological cure of leprosy and affect up to 50% of leprosy patients. Early intervention to prevent T1R and, hence, nerve damage, is a major focus of current leprosy control efforts. In a prospective study, we enrolled and collected samples from 32 leprosy patients before the onset of T1R. Whole blood aliquots were challenged with M. leprae sonicate or media and total RNA was extracted. After a three-year follow-up, the transcriptomic response was compared between cells from 22 patients who remained T1R-free and 10 patients who developed T1R during that period. Our analysis focused on differential transcript (i.e. isoform) expression and usage. Results showed that, at baseline, cells from T1R-destined and T1R-free subjects had no main difference in their transcripts expression and usage. However, the cells of T1R patients displayed a transcriptomic immune response to M. leprae antigens that was significantly different from the one of cells from leprosy patients who remained T1R-free. Transcripts with significantly higher upregulation in the T1R-destined group, compared to the cells from T1R-free patients, were enriched for pathways and GO terms involved in response to intracellular pathogens, apoptosis regulation and inflammatory processes. Similarly, transcript usage analysis pinpointed different transcript proportions in response to the in-vitro challenge of cells from T1R-destined patients. Hence, transcript usage in concert with transcript expression suggested a dysregulated inflammatory response including increased apoptosis regulation in the peripheral blood cells of T1R-destined patients before the onset of T1R symptoms. Combined, these results provided detailed insight into the pathogenesis of T1R. Author SummaryThe prevention and clinical management of type 1 reactions (T1R) remain an important unmet need to reduce nerve damage in leprosy patients. It is not known why 30-50% of leprosy patients will develop T1R. This knowledge gap underlies the need for a better mechanistic understanding of T1R that could lead to biomarker candidates to identify leprosy patients who are at high risk of developing T1R. Here, we used a prospective design in which leprosy patients were enrolled before the onset of T1R.Whole blood samples were obtained at enrollment, aliquots were left unstimulated or were stimulated M. leprae antigens and total RNA was extracted. Patients were followed for three years at which time 10 out of 32 participants had developed T1R. Subsequent transcript expression and usage analyses revealed that groups differed little in their isoform landscape at baseline. Following stimulation, transcriptomic response differences became pronounced. Transcripts with higher response in T1R group preferentially involved genes of intracellular defense and inflammatory pathways. Among these transcripts, non-coding ones had higher frequency in T1R. Our study provided new insights into the T1R pathogenesis by suggesting a role for non-coding transcripts into the immune dysregulations of T1R and providing additional candidate genes and their isoforms to be further investigated.
Autores: Erwin Schurr, W. Correa-Macedo, M. Dallmann-Sauer, M. Orlova, J. Manry, V. M. Fava, N. T. Huong, N. N. Ba, N. Van Thuc, V. H. Thai
Última actualización: 2023-12-19 00:00:00
Idioma: English
Fuente URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.12.18.23300119
Fuente PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.12.18.23300119.full.pdf
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