El complejo juego de la reparación del ADN en la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno genético que afecta el cerebro y se transmite de padres a hijos. Es causada por un cambio en el ADN, específicamente una expansión de una secuencia conocida como CAG en un gen llamado Huntingtin (HTT). Este cambio lleva a una cadena más larga de una proteína llamada huntingtin en el cuerpo. Las personas con la enfermedad de Huntington suelen experimentar varios síntomas, que pueden incluir problemas de ánimo, pensamiento y movimiento. Aunque hay algunos tratamientos disponibles para ayudar a manejar estos síntomas, actualmente no hay tratamientos que puedan cambiar el curso de la enfermedad en sí.

Normalmente, los síntomas de la enfermedad de Huntington comienzan a aparecer cuando las personas están en sus 30 o 40 años. Sin embargo, la edad en que comienzan los síntomas puede variar significativamente entre las personas, incluso si tienen el mismo cambio genético. Esto sugiere que otros factores genéticos también pueden influir en cuándo se desarrolla la enfermedad.

La investigación ha demostrado que ciertos genes involucrados en la Reparación del ADN podrían ayudar a determinar cuándo alguien con enfermedad de Huntington comenzará a mostrar síntomas. Los estudios han encontrado una conexión entre estos procesos de reparación del ADN y la enfermedad de Huntington, mostrando que problemas similares ocurren en otras Enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

#El rol de la reparación del ADN en la enfermedad de Huntington

La reparación del ADN es un proceso importante que ayuda a arreglar daños en el ADN de nuestras células. Los problemas con la reparación del ADN pueden llevar a la muerte celular y diversas enfermedades, incluyendo trastornos neurodegenerativos. En la enfermedad de Huntington, los investigadores han encontrado signos de Daño en el ADN en las células del cerebro de las personas afectadas.

En el contexto de la enfermedad de Huntington, un aspecto importante de la reparación del ADN involucra un grupo de proteínas conocidas como PARPS (polímeros de ADP-ribosa). Cuando ocurren rupturas en el ADN, se activan las PARPs y juegan un papel en reparar el daño. Usan bloques de construcción de la molécula NAD+ para crear cadenas de ADP-ribosa, que luego ayudan a reclutar otras proteínas necesarias para la reparación.

Curiosamente, si las PARPs se activan en exceso, pueden agotar los niveles de NAD+, lo que lleva a crisis energéticas en las células y, eventualmente, a la muerte celular. Esta sobreactividad también puede desencadenar una forma de muerte celular programada llamada parthanatos, que es particularmente relevante en enfermedades neurodegenerativas.

En la enfermedad de Huntington, la investigación ha mostrado que hay niveles más bajos de estas proteínas PAR en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los individuos afectados en comparación con los controles sanos. Esto es sorprendente porque contrasta con lo que se observa en otras enfermedades neurodegenerativas donde los niveles de PAR son más altos.

#Hallazgos en pacientes con enfermedad de Huntington

En estudios que involucraron a personas con enfermedad de Huntington, los investigadores observaron que signos tempranos de daño en el ADN estaban presentes antes del inicio típico de los síntomas. Descubrieron que los niveles de PAR en el LCR eran significativamente más bajos en aquellos con enfermedad de Huntington tanto pre-manifesta como manifiesta en comparación con individuos sanos.

Incluso al observar células del cerebro derivadas de pacientes con enfermedad de Huntington, no se observó el aumento esperado en los niveles de PAR que se ve con el daño en el ADN. Esta deficiencia en la respuesta de PAR sugiere que algo está mal con cómo funciona el proceso de reparación del ADN en estos pacientes.

Además, se encontró que las células de pacientes con enfermedad de Huntington tenían una mayor sensibilidad a los fármacos que inhiben las proteínas PARP. Esto significa que las células podrían verse más afectadas por tratamientos que se dirigen a estas proteínas.

#La enfermedad de Huntington y sus efectos en las células cerebrales

Las células cerebrales de pacientes con enfermedad de Huntington muestran una variedad de problemas relacionados con el daño en el ADN. La investigación ha confirmado que estas células experimentan un aumento en las rupturas de ADN y otros signos de daño, como indica la presencia de marcadores específicos dentro de las células.

Curiosamente, en las células de pacientes con enfermedad de Huntington, no está presente el aumento usual en el nivel de PAR que debería ocurrir en respuesta al daño en el ADN. Incluso bajo condiciones destinadas a inducir daño en el ADN, las células no mostraron los niveles esperados de PAR que indicarían un proceso de reparación efectivo.

Esta falta de una respuesta adecuada de PAR incluso cuando hay un daño claro en el ADN sugiere que las células en la enfermedad de Huntington están teniendo dificultades para responder adecuadamente y reparar el daño en su ADN.

#Interacción de la proteína huntingtin con PAR

La investigación también ha explorado cómo la proteína huntingtin interactúa con las cadenas de PAR. Hay partes específicas de la proteína huntingtin que se han identificado como capaces de unirse a estas cadenas de PAR. Esta interacción sugiere que huntingtin podría desempeñar un papel en el proceso de reparación del ADN en sí.

En pruebas, los investigadores encontraron que la forma normal de huntingtin aumenta la actividad de las proteínas PARP, que es esencial para la reparación del ADN. Sin embargo, la forma mutante de huntingtin, que está presente en la enfermedad de Huntington, no estimula esta actividad de la misma manera. Esto indica que la función normal de huntingtin en la reparación del ADN se ve interrumpida por la mutación.

#Entendiendo las implicaciones de esta investigación

Los hallazgos sobre la señalización de PAR y su interacción con la proteína huntingtin tienen implicaciones importantes para entender la enfermedad de Huntington. Los niveles anormales de PAR observados en el LCR de los pacientes y la falta de una respuesta adecuada en las células cerebrales sugieren que los procesos típicos para reparar el ADN están significativamente interrumpidos.

Estas interrupciones podrían contribuir a la progresión general de la enfermedad y sus síntomas. Entender los mecanismos detrás de esta disfunción podría llevar a nuevas estrategias para tratar o incluso prevenir la enfermedad de Huntington.

#Potencial para nuevos tratamientos

Los hallazgos relacionados con la señalización de PAR en la enfermedad de Huntington abren la puerta a posibles nuevos tratamientos que podrían dirigirse a estos procesos. Hay medicamentos existentes diseñados para atacar las proteínas PARP que se utilizan en el tratamiento del cáncer y que podrían ofrecer beneficios para personas con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington.

La investigación futura podría centrarse en probar estos medicamentos en modelos de la enfermedad de Huntington y examinar sus efectos tanto en la reparación del ADN como en la progresión general de la enfermedad. El objetivo sería proporcionar opciones para los pacientes que pudieran ralentizar o cambiar el curso de la enfermedad de manera efectiva.

#Conclusión

La enfermedad de Huntington es un trastorno genético complejo con muchos procesos interconectados que afectan la función cerebral. Las interacciones entre la proteína huntingtin y la señalización de PAR destacan áreas críticas para una mayor investigación. A medida que los investigadores continúan descubriendo los mecanismos subyacentes de la enfermedad de Huntington, la esperanza es que este conocimiento conduzca a mejores tratamientos y resultados mejorados para aquellos afectados por esta difícil condición.