La Dinámica de los Canales de Potasio Dependientes de Voltaje
Examinando el papel y los mecanismos de los canales de potasio en la actividad celular.
― 7 minilectura
Tabla de contenidos
- Estructura de los Canales de Potasio
- Diferencias en Familias de Canales
- Interacciones Intracelulares
- El Papel de las Estructuras Internas
- Calcio y Función del Canal
- Estudio de Mutantes
- Enfoques Experimentales
- Importancia de los Mecanismos de Control
- Observaciones de Comportamiento Bipásico
- Experimentos con Modulación de Calcio
- Modelado Teórico del Comportamiento del Canal
- Conclusión
- Fuente original
Los canales de potasio dependientes de voltaje son proteínas importantes en nuestras células que controlan el flujo de iones de potasio. Estos canales se abren en respuesta a cambios en la carga eléctrica a través de la membrana celular, permitiendo que los iones de potasio se muevan dentro y fuera de la célula. Este movimiento es crucial para muchas funciones celulares, especialmente en las células nerviosas y musculares.
Estructura de los Canales de Potasio
Estos canales de potasio suelen estar compuestos por cuatro subunidades de proteína que crean un canal en el centro. Cada subunidad tiene seis secciones que pasan a través de la membrana, etiquetadas de S1 a S6. Las primeras cuatro secciones (S1 a S4) actúan como sensores que detectan cambios de voltaje. Las dos últimas secciones (S5 y S6) forman el canal real por donde fluyen los iones de potasio.
La manera en que estos canales se abren y cierran en respuesta a cambios de voltaje es bastante conocida para algunos tipos, específicamente aquellos similares al canal Shaker de Drosophila. En estos canales, una parte que conecta el sensor y el canal actúa como una palanca, traduciendo el movimiento del sensor para abrir o cerrar el canal.
Diferencias en Familias de Canales
Diferentes familias de canales de potasio tienen maneras únicas de operar. Por ejemplo, la familia de canales EAG no sigue el mismo mecanismo porque su estructura es diferente, careciendo de ciertas partes conectivas entre el sensor y el canal. Observaciones han mostrado que incluso si se quitan partes del canal, todavía puede abrirse en respuesta a cambios de voltaje, lo que sugiere que estos canales operan de una manera diferente a otros.
Interacciones Intracelulares
En familias como EAG, aunque no tienen las mismas conexiones en la membrana, sí tienen interacciones importantes en sus regiones internas. Una parte importante de la estructura se llama dominio eag, que interactúa con otro dominio llamado CNBHD. Juntos, forman una estructura en el interior del canal, que se cree que juega un papel en cómo se abren y cierran estos canales.
El Papel de las Estructuras Internas
Se cree que el anillo interno formado por estos dominios es significativo para el proceso de control. Los cambios en esta área pueden afectar cómo responde el canal al voltaje. Por ejemplo, experimentos han demostrado que manipular estos dominios puede cambiar cómo se abren y cierran los canales.
Además, nuevas evidencias han sugerido que cuando el sensor de voltaje está en una posición específica, no permite que el canal se abra. Al cambiar el voltaje de la membrana, este sensor rota, lo que permite que el canal se abra.
Calcio y Función del Canal
Los iones de calcio también afectan cómo funcionan los canales de potasio dependientes de voltaje. Por ejemplo, cuando el calcio se une a estos canales, puede hacer que se comporten de manera diferente a como lo harían sin calcio. Algunos canales son inhibidos por el calcio, mientras que otros pueden ser activados.
La interacción entre el calcio y los canales de potasio agrega una capa extra de complejidad. Entender este juego es crucial para aclarar cómo funcionan estos canales en la salud y la enfermedad.
Estudio de Mutantes
Los investigadores han utilizado versiones mutantes de estos canales para obtener información sobre su función. Alterando diferentes partes de los canales, los científicos pueden observar cambios en cómo operan, lo que les permite juntar las piezas sobre cómo funcionan en su estado natural.
Por ejemplo, algunas Mutaciones pueden interrumpir cómo están conectadas las partes del sensor y del canal. Esto puede llevar a nuevos estados del canal que normalmente no están presentes en el tipo salvaje, permitiendo a los científicos estudiar estas nuevas características.
Enfoques Experimentales
En los laboratorios, los científicos utilizan una técnica llamada grabaciones de clamped de voltaje con dos electrodos para estudiar el comportamiento de estos canales. En este método, inyectan ARN que codifica los canales en huevos de rana, que luego producen los canales. Al aplicar diferentes voltajes, pueden medir cómo cambian las corrientes a través de los canales.
Los investigadores también pueden usar grabaciones de un solo canal para observar el comportamiento de canales individuales. Esto les permite ver los momentos exactos en que los canales se abren y cierran, proporcionando información detallada sobre su función.
Importancia de los Mecanismos de Control
Entender cómo se abren y cierran estos canales, o controlan, es esencial para comprender su papel en la actividad celular. El mecanismo de control a menudo se describe en términos de dos pasos principales que involucran el movimiento del sensor de voltaje y la rotación de la estructura del anillo interno. Cada paso es importante para permitir que los iones fluyan a través del canal.
Observaciones de Comportamiento Bipásico
Un hallazgo clave en el estudio de estos canales, especialmente con ciertas mutaciones, es un comportamiento bipásico. Esto significa que los canales pueden transitar entre dos estados de conducción diferentes. Los investigadores observaron que en algunos mutantes, la respuesta a la estimulación de voltaje mostró un patrón complejo, sugiriendo que hay diferentes estados abiertos que los canales pueden ocupar.
Con estas mutaciones, también se notó que los canales se activaban más lentamente a voltajes bajos, pero alcanzaban velocidades comparables al tipo salvaje a voltajes más altos. Este cambio en el comportamiento proporciona información sobre cómo las variaciones estructurales pueden impactar la función del canal.
Experimentos con Modulación de Calcio
Los experimentos han mostrado que aplicar calcio cambia cómo se activan estos canales. En particular, los canales con ciertas mutaciones mostraron un aumento paradójico en la amplitud de corriente cuando se elevó el calcio. Esto sugiere que el calcio podría favorecer el acceso a uno de los estados abiertos, que generalmente no es conductivo en canales de tipo salvaje.
El calcio podría ayudar a estabilizar configuraciones específicas de los canales, permitiéndoles acceder a diferentes estados que llevarían a un aumento del flujo iónico. Esta relación entre el calcio y el comportamiento del canal es fundamental para entender su papel fisiológico.
Modelado Teórico del Comportamiento del Canal
Para entender mejor las complejidades de estos canales, los investigadores desarrollan modelos teóricos que simulan cómo se comportan bajo varias condiciones. Estos modelos ayudan a predecir cómo las mutaciones o cambios en la concentración de voltaje y calcio pueden afectar la función del canal.
Al comparar datos experimentales con las predicciones de los modelos, los científicos pueden refinar su comprensión de los mecanismos subyacentes que rigen la actividad del canal. Tales modelos pueden ilustrar cómo varios factores contribuyen al proceso general de control.
Conclusión
Los canales de potasio dependientes de voltaje juegan un papel crítico en la función celular al regular el flujo de iones de potasio. A través de variaciones estructurales, manipulaciones experimentales y modelos computacionales, los investigadores están descubriendo los intrincados mecanismos que controlan estos canales. Entender estos procesos es esencial para desentrañar sus roles en la salud y la enfermedad, así como para desarrollar posibles intervenciones terapéuticas para diversas condiciones relacionadas con el mal funcionamiento de los canales iónicos.
Título: Revealing a hidden conducting state by manipulating the intracellular domains in KV10.1 exposes the coupling between two gating mechanisms.
Resumen: The KCNH family of potassium channels serves relevant physiological functions in both excitable and non-excitable cells, reflected in the massive consequences of mutations or pharmacological manipulation of their function. This group of channels shares structural homology with other voltage-gated K+ channels, but the mechanisms of gating in this family show significant differences with respect to the canonical electromechanical coupling in these molecules. In particular, the large intracellular domains of KCNH channels play a crucial role in gating that is still only partly understood. Using KCNH1(KV10.1) as a model, we have characterized the behavior of a series of modified channels that could not be explained by the current models. With electrophysiological and biochemical methods combined with mathematical modeling, we show that the uncovering of an open state can explain the behavior of the mutants. This open state, which is not detectable in wild-type channels, appears to lack the rapid flicker block of the conventional open state. Because it is accessed from deep closed states, it elucidates intermediate gating events well ahead of channel opening in the wild type. This allowed us to study gating steps prior to opening, which, for example, explain the mechanism of gating inhibition by Ca2+-Calmodulin and generate a model that describes the characteristic features of KCNH channels gating.
Autores: Luis A Pardo, R. Abdelaziz, A. P. Tomczak, A. Neef
Última actualización: 2024-07-25 00:00:00
Idioma: English
Fuente URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.07.24.549998
Fuente PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.07.24.549998.full.pdf
Licencia: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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