El desafío de las infecciones por Aspergillus Fumigatus

Aspergillus fumigatus es un tipo de hongo que se encuentra en todas partes en el ambiente. La gente inhala sus pequeñas esporas, conocidas como conidios, a diario sin ningún daño. En la mayoría de las personas saludables, estas esporas son eliminadas por el sistema inmunológico, específicamente por células llamadas Neutrófilos y macrófagos. Sin embargo, para las personas con sistemas inmunológicos debilitados-debido a condiciones como neutropenia, altas dosis de esteroides o trasplantes de órganos y células madre-estas esporas pueden convertirse en una forma que invade los pulmones, llevando a una enfermedad grave conocida como Aspergilosis invasiva. Tristemente, esta condición conlleva un alto riesgo de muerte, especialmente cuando el hongo es resistente a los tratamientos antifúngicos estándar.

#Infecciones y la Respuesta Inmunológica

Cuando A. fumigatus entra en los pulmones, primero se encuentra con células epiteliales que recubren las vías respiratorias y los alvéolos. Estas células no solo sirven como un lugar de aterrizaje para el hongo, sino que también juegan un papel crucial en la defensa inicial del cuerpo contra él. Cuando las células detectan una infección, liberan señales (citosinas y quimioquinas) para reclutar otras células inmunológicas para ayudar a combatir el hongo.

No se entiende completamente cómo estas células epiteliales sienten el hongo y responden. La investigación ha identificado receptores específicos en estas células que podrían reconocer el hongo, pero los detalles de este proceso siguen siendo confusos. Uno de esos receptores se llama receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que ha mostrado tener un papel en cómo las células responden a varios hongos, incluido A. fumigatus.

#El Papel del EGFR en la Respuesta Inmunológica

Se sabe que el EGFR interactúa con diferentes tipos de hongos. En algunos casos, bloquear el EGFR con ciertos medicamentos ha demostrado reducir la gravedad de infecciones fúngicas como mucormicosis y candidiasis en pruebas con animales. Sin embargo, en pacientes con cáncer tratados con bloqueadores de EGFR, se han notado casos de aspergilosis invasiva, sugiriendo que el EGFR podría ser importante para la defensa inmunológica contra este hongo específico.

La investigación centrada en cómo A. fumigatus activa el EGFR mostró que el hongo influye en esta vía durante la infección. En pruebas con ratones, los científicos encontraron que A. fumigatus desencadena cambios en la señalización del EGFR, que es esencial para la respuesta inmune contra el hongo. En líneas de células humanas que imitan células epiteliales de las vías respiratorias pequeñas, A. fumigatus también estimuló este receptor.

#Entendiendo la Interacción entre A. fumigatus y las Células Huésped

Para investigar más, los investigadores realizaron experimentos con dos tipos de células humanas que se parecen a las células epiteliales pulmonares. Descubrieron que A. fumigatus interactúa de cerca con el EGFR. En un tipo de célula, el hongo realmente redujo la activación del EGFR, mientras que en otro causó un aumento.

Bloquear el EGFR con inhibidores obstaculizó principalmente la absorción de A. fumigatus en un tipo de célula, pero tuvo poco efecto en otro tipo de célula epitelial. Esto indicó que la activación del EGFR es crucial para la respuesta inmune en algunos tipos de células, pero no en otros.

#Efectos de la Inhibición del EGFR en la Infección

Bloquear el EGFR en ratones que recibieron tratamiento con corticosteroides (para imitar un estado inmunocomprometido) y luego fueron infectados con A. fumigatus resultó en peores resultados. El inhibidor no solo aumentó la cantidad de hongo en los pulmones, sino que también llevó a un mayor riesgo de mortalidad. Esto sugiere que el EGFR es necesario para que el cuerpo luche efectivamente contra la infección.

Curiosamente, cuando ratones con sistemas inmunológicos normales fueron tratados con el bloqueador de EGFR, su supervivencia no se vio afectada, incluso después de estar expuestos a grandes cantidades del hongo. Esto sugiere que los sistemas inmunológicos saludables tienen otras vías para defenderse contra A. fumigatus.

#El Mecanismo de la Infección por A. fumigatus

A. fumigatus causa daño a las células epiteliales pulmonares y provoca que estas células liberen señales que atraen células inmunes. Estudios revelaron que inhibir el EGFR en las células epiteliales no evitó el daño causado por el hongo, pero sí redujo la secreción de varias señales inflamatorias.

En experimentos de laboratorio, los investigadores examinaron cómo A. fumigatus afecta los niveles de diversas proteínas pro-inflamatorias en las células infectadas. Los resultados mostraron que, mientras algunas señales permanecieron sin cambios, la inhibición del EGFR redujo la respuesta inflamatoria general en las células epiteliales de las vías respiratorias pequeñas.

#Impacto de la Inhibición en el Comportamiento de las Células Inmunes

El estudio también investigó cómo bloquear el EGFR podría impactar las acciones de los fagocitos, un tipo de célula inmune involucrada en engullir y destruir patógenos. Mientras que tratar a los ratones con el bloqueador de EGFR no disminuyó el número de macrófagos (otro tipo de célula inmune) en los pulmones, sí redujo su capacidad para matar A. fumigatus.

Además, el tratamiento llevó a que se reunieran menos neutrófilos y células dendríticas en los pulmones infectados. Los investigadores notaron que inhibir el EGFR redujo la producción de señales inflamatorias que normalmente ayudan a reclutar estas células inmunes.

#La Importancia de las Señales Pro-inflamatorias

Los hallazgos indicaron que la vía del EGFR ayuda en la producción de señales que son cruciales para reunir células inmunes en el sitio de la infección. Sin estas señales, la respuesta inmune se debilita, resultando en una mayor carga del hongo en los pulmones.

Además, cuando los científicos probaron los efectos del inhibidor en neutrófilos humanos expuestos a señales de células epiteliales infectadas, encontraron que el medicamento redujo el movimiento de los neutrófilos-una función crítica para la respuesta inmune.

#Explorando el Papel de los Macrófagos

En cuanto a los macrófagos, cuando se realizaron pruebas de laboratorio para evaluar su capacidad de matar A. fumigatus en presencia del agente bloqueador de EGFR, los resultados mostraron que no hubo cambios significativos en su actividad fungicida. Esto sugiere que el principal problema con la inhibición del EGFR recae en los procesos de señalización e reclutamiento inmunológico más que en la capacidad inherente de las células para matar el hongo.

#Implicaciones para los Bloqueadores de EGFR en Pacientes

Ha habido informes de pacientes con cáncer que desarrollaron aspergilosis invasiva mientras recibían tratamiento con inhibidores de EGFR. Este estudio le da credibilidad a la idea de que inhibir el EGFR puede llevar a un aumento del riesgo de estas infecciones fúngicas en individuos con sistemas inmunológicos debilitados, especialmente si esas vías son los medios principales de defensa contra A. fumigatus.

#Conclusión

En resumen, la interacción entre A. fumigatus y las células epiteliales huésped es compleja, involucrando vías de señalización importantes como el EGFR que juegan un papel significativo en la respuesta inmune. Bloquear esta vía puede llevar a efectos perjudiciales en la capacidad del cuerpo para combatir la infección, particularmente en individuos inmunocomprometidos. Entender estos mecanismos es crucial, ya que puede influir en cómo se desarrollan los tratamientos y medidas preventivas futuras para pacientes en riesgo de infecciones fúngicas graves.

La investigación sigue en curso para comprender mejor cómo A. fumigatus activa la actividad del EGFR y explorar estrategias terapéuticas potenciales que puedan combatir efectivamente este hongo oportunista sin comprometer la respuesta inmune.