Abordando la malaria: Nuevas ideas y tratamientos
Una mirada a los efectos de la malaria y las nuevas estrategias de tratamiento.
Till S Voss, N. M. B. Brancucci, C. Gumpp, G. J. van Gemert, X. Yu, A. Passecker, F. Nardella, B. T. Thommen, M. Chambon, G. Turcatti, L. Halby, B. Blasco, M. Duffey, P. B. Arimondo, T. Bousema, A. Scherf, D. Leroy, T. W. A. Kooij, M. Rottmann
― 7 minilectura
Tabla de contenidos
- ¿Qué es la malaria?
- Ciclo de vida del parásito
- Síntomas y efectos
- Tratamientos actuales
- El desafío de los gametocitos
- Esfuerzos recientes de investigación
- Desarrollo de nuevas pruebas de medicamentos
- Evaluación de candidatos a medicamentos
- Modelos animales
- Resultados de estudios recientes
- Bloqueo de la transmisión
- Conclusión
- Fuente original
La malaria es una enfermedad seria que afecta a millones de personas en todo el mundo, especialmente en regiones tropicales. Es causada por parásitos diminutos que son transportados por los mosquitos. Entre estos parásitos, Plasmodium falciparum es el más peligroso. Este artículo habla sobre cómo se propaga la malaria, cómo afecta al cuerpo y qué se está haciendo para encontrar nuevos tratamientos.
¿Qué es la malaria?
La malaria es una enfermedad infecciosa causada por parásitos del género Plasmodium. La enfermedad se propaga cuando un mosquito hembra Anopheles pica a una persona. Este mosquito inyecta el parásito en el torrente sanguíneo de la persona, causando la infección.
Una vez dentro del cuerpo, los parásitos primero viajan al hígado, donde se multiplican. Después de esta fase inicial, regresan al torrente sanguíneo e invaden los glóbulos rojos, lo que lleva a los Síntomas de la malaria, que pueden incluir fiebre, escalofríos y enfermedad grave.
Ciclo de vida del parásito
El ciclo de vida de Plasmodium falciparum es complejo y tiene varias etapas:
Etapa del mosquito: El ciclo comienza cuando un mosquito pica a un humano infectado y consume sangre que contiene los parásitos. Dentro del mosquito, los parásitos se desarrollan y multiplican.
Etapa humana: Cuando el mosquito pica a otra persona, los parásitos se inyectan en la sangre. Primero van al hígado y luego vuelven al torrente sanguíneo, donde invaden los glóbulos rojos.
Etapa sanguínea: Dentro de los glóbulos rojos, los parásitos se multiplican y destruyen las células, lo que conduce a los síntomas de la malaria. Esta etapa es responsable de la mayoría de los problemas de salud que surgen de la infección.
Etapa de gametocitos: Algunos de los parásitos se desarrollan en gametocitos, que son las formas que pueden infectar a los mosquitos. Estos gametocitos pueden circular en el torrente sanguíneo durante semanas, permitiendo más oportunidades de transmisión.
Síntomas y efectos
Los síntomas de la malaria típicamente aparecen dentro de una semana después de ser picado por un mosquito infectado. Los síntomas comunes incluyen:
- Fiebre
- Escalofríos
- Sudores
- Dolores de cabeza
- Náuseas
- Vómitos
- Fatiga
Si no se trata, la malaria puede volverse severa y llevar a complicaciones como anemia, dificultades respiratorias e incluso la muerte. La gravedad de la enfermedad puede variar según el tipo específico de parásito Plasmodium que cause la infección, siendo P. falciparum el más letal.
Tratamientos actuales
Actualmente, la malaria se trata principalmente con una combinación de medicamentos conocidos como terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT). Estos tratamientos apuntan a las etapas asexuales del parásito en la sangre, reduciendo efectivamente los síntomas y ayudando en la recuperación.
Sin embargo, hay desafíos con los tratamientos actuales. Algunas cepas del parásito han desarrollado resistencia a los medicamentos comúnmente usados, lo que dificulta el tratamiento efectivo. Además, los medicamentos antipalúdicos actuales no eliminan efectivamente la etapa de gametocitos, lo que significa que las personas pueden seguir siendo infecciosas para los mosquitos incluso después del tratamiento.
El desafío de los gametocitos
Los gametocitos son la forma sexual del parásito y juegan un papel crucial en la transmisión de la malaria. Entender cómo atacar estas formas es esencial para el control de la enfermedad.
La mayoría de los medicamentos antipalúdicos son ineficaces contra los gametocitos maduros, lo que permite que la enfermedad se propague incluso después de que las etapas asexuales hayan sido eliminadas de una persona infectada. Esto es una barrera significativa para los esfuerzos de eliminación de la malaria.
Esfuerzos recientes de investigación
Reconociendo las limitaciones de los tratamientos actuales y la importancia de atacar los gametocitos, organizaciones de investigación están buscando activamente nuevos medicamentos con mejor eficacia contra todas las etapas del parásito de la malaria.
Un enfoque es identificar compuestos que ataquen específicamente a los gametocitos, permitiendo tanto el tratamiento de individuos infectados como la reducción de la transmisión a los mosquitos.
La investigación ha llevado al descubrimiento de algunos compuestos prometedores que muestran actividad contra los gametocitos. Estos incluyen medicamentos que han demostrado ser efectivos en entornos de laboratorio y también en modelos animales.
Desarrollo de nuevas pruebas de medicamentos
Para descubrir y probar nuevos medicamentos antipalúdicos, los investigadores están desarrollando nuevas pruebas de medicamentos que pueden evaluar la eficacia de compuestos específicamente contra los gametocitos. Estas pruebas necesitan producir grandes cantidades de poblaciones de gametocitos sincronizadas para las pruebas.
Se están empleando varios métodos para crear estos gametocitos. Un método implica usar condiciones de estrés que favorecen el compromiso sexual de los parásitos, permitiéndoles desarrollarse en gametocitos de manera más efectiva.
Evaluación de candidatos a medicamentos
La evaluación de nuevos candidatos a medicamentos implica tanto pruebas in vitro como in vivo. Las pruebas in vitro permiten a los investigadores evaluar varios compuestos contra los gametocitos bajo condiciones controladas de laboratorio.
Una vez que se identifican candidatos potenciales, las pruebas in vivo en modelos animales ayudan a evaluar qué tan bien funcionan los compuestos en un organismo vivo. Esto incluye observar cómo los medicamentos afectan la viabilidad de los gametocitos y su capacidad para bloquear la transmisión.
Modelos animales
La investigación utiliza modelos animales especializados para estudiar la malaria. Uno de esos modelos es el ratón humanizado NODscidIL2Rγnull (NSG), que permite el estudio de infecciones humanas de malaria en un entorno controlado.
En estos ratones, los investigadores pueden infectarlos con gametocitos y posteriormente probar la eficacia de varios candidatos a medicamentos. Este modelo proporciona información sobre cómo funcionan los medicamentos en un sistema vivo y ayuda a los investigadores a entender sus posibles impactos en la transmisión de la malaria.
Resultados de estudios recientes
Estudios recientes utilizando el modelo de ratón NSG han arrojado luz sobre la efectividad de varios candidatos a medicamentos contra los gametocitos. Algunos compuestos mostraron una fuerte actividad en la reducción del número de gametocitos y su capacidad para infectar mosquitos.
Se ha explorado una combinación de medicamentos antipalúdicos estándar y nuevos candidatos. Los resultados indican que ciertos medicamentos pueden reducir eficazmente los niveles de gametocitos y potencialmente bloquear la transmisión a los mosquitos.
Bloqueo de la transmisión
Bloquear la transmisión de la malaria es un aspecto crítico de las estrategias de control de la malaria. Tratamientos efectivos que pueden eliminar tanto las etapas asexuales en humanos como las etapas de gametocitos jugarán un papel clave en reducir la propagación de la enfermedad.
Estudios usando ensayos de alimentación de mosquitos ayudan a evaluar qué tan efectivos son los candidatos a medicamentos en prevenir la transmisión. Estos ensayos miden cómo reaccionan los mosquitos a la sangre de individuos tratados frente a no tratados.
Conclusión
Los esfuerzos para combatir la malaria enfrentan varios desafíos, incluyendo la resistencia a los medicamentos y la necesidad de un enfoque efectivo hacia los gametocitos. Sin embargo, la investigación en curso está allanando el camino para nuevos tratamientos y estrategias para reducir la transmisión de la malaria.
Al entender el ciclo de vida del parásito y las diferentes etapas involucradas en la infección, los investigadores están desarrollando candidatos a medicamentos más efectivos. La meta es avanzar hacia un futuro donde la malaria pueda ser controlada de manera más eficiente, llevando a la eventual erradicación de esta devastadora enfermedad.
Título: An all-in-one pipeline for the in vitro discovery and in vivo testing of Plasmodium falciparum malaria transmission blocking drugs
Resumen: Elimination and eradication of malaria will depend on new drugs with potent activity against Plasmodium falciparum mature stage V gametocytes, the only stages able to infect the mosquito vector for onward parasite transmission. The identification of molecules active against these quiescent stages is difficult due to the specific biology of gametocyte maturation and challenges linked to their cultivation in vitro. Furthermore, the antimalarial drug development pipeline lacks a suitable animal model for evaluating the transmission-blocking potential of promising lead compounds and preclinical and clinical drug candidates in vivo. Here, we established a transmission-blocking drug discovery and development platform based on transgenic P. falciparum parasites engineered to produce large numbers of pure stage V gametocytes expressing a red-shifted firefly luciferase as reporter for cellular viability. This NF54/iGP1_RE9Hulg8 line facilitated the development of a highly efficient and robust in vitro screening assay for the identification of stage V gametocytocidal compounds. Importantly, by infecting humanized NODscidIL2R{gamma}null mice with pure NF54/iGP1_RE9Hulg8 stage V gametocytes, we also established a preclinical P. falciparum in vivo transmission model. Using whole animal bioluminescence imaging and quantification of gametocyte densities over a period of 14 days, we assessed the gametocyte killing and clearance kinetics in vivo of antimalarial reference drugs as well as five clinical drug candidates and identified markedly different pharmacodynamic response profiles. Furthermore, we successfully integrated this mouse model with mosquito feeding assays and thus firmly established a valuable tool for the systematic in vivo evaluation of gametocytocidal and transmission-blocking drug efficacy. One sentence summaryWe applied robust new assays for gametocytocidal drug discovery and in vivo efficacy testing using a humanized mouse model for malaria transmission
Autores: Till S Voss, N. M. B. Brancucci, C. Gumpp, G. J. van Gemert, X. Yu, A. Passecker, F. Nardella, B. T. Thommen, M. Chambon, G. Turcatti, L. Halby, B. Blasco, M. Duffey, P. B. Arimondo, T. Bousema, A. Scherf, D. Leroy, T. W. A. Kooij, M. Rottmann
Última actualización: 2024-10-21 00:00:00
Idioma: English
Fuente URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.21.619440
Fuente PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.21.619440.full.pdf
Licencia: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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