Efectos de los corticosteroides en el comportamiento en modelos de ratón con DMD

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno genético serio que afecta principalmente a los chicos. Ocurre en aproximadamente 1 de cada 5,000 hombres. Esta condición provoca una debilidad muscular severa y pérdida de masa muscular. Con el tiempo, la condición empeora y muchos pacientes pierden la capacidad de caminar. La DMD también puede dañar el corazón y los pulmones, lo que puede llevar a una muerte temprana, a menudo entre los 30 y 40 años.

Además de los problemas musculares, muchos pacientes con DMD experimentan problemas cognitivos y de comportamiento. Hasta el 30% de ellos pueden tener condiciones como autismo, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), depresión, Ansiedad y problemas de atención y memoria. Las familias a menudo indican que estos desafíos afectan su calidad de vida en general.

#¿Qué causa la DMD?

La DMD es causada por cambios o mutaciones en el gen DMD. Este gen es crucial porque produce una proteína llamada distrofina, que ayuda a mantener los músculos sanos. El gen DMD tiene siete áreas que controlan su actividad, lo que lleva a diferentes formas de distrofina encontradas en varias partes del cuerpo. Una de estas formas, llamada Dp427m, se encuentra principalmente en el músculo. Otras formas están presentes en el cerebro, principalmente en áreas responsables de las emociones y la memoria.

Dependiendo de dónde esté la mutación en el gen DMD, los pacientes pueden no tener algunas o todas estas formas de distrofina. Aproximadamente el 45% de los pacientes solo carecen de Dp427, mientras que otro 45% falta tanto Dp427 como de una forma llamada Dp140. Un pequeño grupo de alrededor del 3-10% no tiene ninguna forma de distrofina. Los estudios sugieren que la cantidad de formas de distrofina que faltan puede relacionarse con la gravedad de los problemas cognitivos y de comportamiento.

#Tratamiento y sus desafíos

Muchos pacientes con DMD toman Corticosteroides, como prednisolona o deflazacort. Estos medicamentos ayudan a ralentizar el daño muscular. Aunque pueden afectar positivamente la salud muscular, también pueden llevar a aumento de peso, problemas óseos, baja estatura, cambios en el comportamiento, cataratas y otros efectos secundarios graves. Las familias a menudo citan estos cambios de comportamiento como una razón común para detener el tratamiento con corticosteroides.

En individuos sanos, el uso de corticosteroides puede provocar emociones negativas, dificultades para concentrarse y problemas de memoria. Desafortunadamente, la investigación sobre cómo estos tratamientos afectan el comportamiento y el pensamiento en pacientes con DMD es limitada. Los pocos estudios disponibles muestran resultados mixtos. Algunos sugieren un aumento en la irritabilidad, mientras que otros no encuentran vínculos claros entre los corticosteroides y los cambios de comportamiento en pacientes con DMD. También se sabe que diferentes tipos de corticosteroides pueden tener diferentes efectos. Por ejemplo, la prednisolona está relacionada con más cambios conductuales en comparación con el deflazacort.

La investigación sobre cómo estos tratamientos influyen en el cerebro en modelos de DMD, como ratones, aún no se comprende bien. El modelo de ratón más utilizado para la DMD, llamado mdx, carece de la forma completa de distrofina Dp427. Estos ratones muestran signos de mayor ansiedad, miedo y problemas de memoria. Algunos otros modelos de ratones que carecen de formas adicionales de distrofina muestran aún más desafíos.

#Pruebas de comportamiento en modelos de ratones

Usar modelos de ratones puede ayudar a los investigadores a aprender más sobre cómo los corticosteroides afectan el comportamiento y el pensamiento. En ratones sanos, el tratamiento con corticosteroides se asocia con un aumento de la ansiedad, la evitación y problemas de aprendizaje. Sin embargo, los efectos específicos en los modelos de ratón con DMD siguen sin estar claros, especialmente en aquellos que carecen de múltiples formas de distrofina.

Este estudio tuvo como objetivo examinar cómo el tratamiento con corticosteroides afecta el comportamiento en diferentes modelos de ratón con DMD. Se analizaron ratones sin una forma de distrofina (mdx) y aquellos que carecían de más de una forma (mdx4cv) para ver si respondían de manera diferente al tratamiento con corticosteroides.

El tratamiento con corticosteroides se administró a través de un pellet de liberación lenta. Después de que se colocaron los pellets, los ratones fueron sometidos a varias pruebas de comportamiento para evaluar la ansiedad, el comportamiento social y la memoria.

#Desafíos inesperados con el estudio

Debido a problemas técnicos, los pellets liberaron su medicamento por menos tiempo del esperado. Las pruebas que evaluaban la memoria y otros Comportamientos tuvieron que omitirse porque ocurrieron cuando los pellets ya no estaban funcionando de manera efectiva. Algunos hallazgos iniciales mostraron que, en comparación con los ratones tratados con placebo, aquellos tratados con prednisolona mostraron un comportamiento ligeramente menos ansioso, pero esto no fue consistente en todas las pruebas.

No se observaron cambios significativos en el comportamiento social o la memoria. En general, la presencia de prednisolona no condujo a cambios conductuales notables en los ratones.

#Detalles de la configuración del estudio

Se criaron ratones machos modelos de DMD y ratones de control sanos y se alojaron en un ambiente controlado. Los ratones fueron tratados con prednisolona o un placebo desde las 7 semanas de edad. Se monitoreó su peso corporal y, después de una semana de recuperación, se realizaron pruebas de comportamiento.

El rendimiento en las pruebas se vio afectado por la disminución de la efectividad de los pellets con el tiempo. Los investigadores analizaron los resultados de comportamiento, centrándose principalmente en los niveles de ansiedad, preferencias sociales y memoria.

#Pruebas de comportamiento realizadas

#Caja de Luz Oscura

En esta prueba, se colocaron ratones en una caja con un lado brillante y un lado oscuro. Se monitoreó cuánto tiempo pasaban explorando el área brillante. Menos tiempo en el área de luz sugiere mayor ansiedad. Los resultados mostraron que los modelos de ratón con DMD pasaron significativamente menos tiempo en la luz que los ratones sanos, lo que indica que estaban más ansiosos. El tratamiento con corticosteroides parecía llevar a una exploración ligeramente mayor del área iluminada durante visitas específicas.

#Prueba de Campo Abierto

Se colocaron ratones en un gran espacio abierto y se rastrearon sus actividades. El enfoque principal era ver cuánto se movían y qué tan cerca se mantenían de las paredes del campo. Los resultados indicaron que los ratones tratados se movían menos y se mantenían cerca de las paredes, lo cual es común en un comportamiento ansioso. Sin embargo, esta menor actividad también podría derivarse de la pérdida de peso que experimentaron los animales tratados.

#Prueba de Interacción Social

Se les dio a los ratones la opción de interactuar con un objeto o con otro ratón. El enfoque estaba en si los ratones preferían la interacción social. Los resultados mostraron que los ratones con DMD preferían interactuar con el otro ratón, pero el tratamiento con corticosteroides no cambió este comportamiento.

#Laberinto de Barnes

El laberinto de Barnes evaluó el aprendizaje espacial y la memoria. Se colocaron ratones en un laberinto con una caja de escape oculta. Tenían que aprender dónde encontrar la salida. Los resultados indicaron que no hubo diferencias en qué tan bien aprendieron o recordaron el diseño del laberinto los diferentes grupos de ratones, independientemente del tratamiento.

#Conclusión

En resumen, el estudio encontró efectos mínimos o nulos del tratamiento con corticosteroides en el comportamiento en modelos de ratón con DMD. Se observó una ligera disminución de la ansiedad en una prueba, pero esto no fue consistente en todas las medidas. Además, el tratamiento no pareció afectar las interacciones sociales o el rendimiento de la memoria.

Estos hallazgos son sorprendentes, ya que se ha mostrado que los corticosteroides influyen en el comportamiento en otros modelos. Las posibles explicaciones para estas discrepancias incluyen las dosis específicas utilizadas, el momento de las pruebas de comportamiento y los efectos a largo plazo del uso crónico de corticosteroides.

Es esencial realizar futuras investigaciones para explorar cómo diferentes estrategias de tratamiento pueden minimizar los impactos negativos mientras maximizan los beneficios del uso de corticosteroides en el manejo de la DMD. Comprender los efectos a largo plazo y refinar los métodos de tratamiento podría llevar a un mejor cuidado para los pacientes con DMD.