Mutaciones en el procesamiento de mRNA relacionadas con el cáncer

Las células eucariotas producen un tipo especial de ARN mensajero llamado ARNm, que es superimportante para hacer proteínas. Este ARNm pasa por varios cambios antes de que la célula pueda usarlo. Primero, se le añade una "cabeza" al principio del ARNm, lo que ayuda a protegerlo y también ayuda en el proceso de hacer proteínas. Luego, se eliminan ciertas secciones llamadas intrones, y al final se le añade una "cola" al ARNm. Estos pasos son vitales para crear un ARNm completo y funcional.

Una de las acciones clave en este proceso se llama "corte y poliadenilación", donde el ARNm se corta en un lugar específico, y se le añade una cadena larga de bases de adenina (la cola). Esto sucede justo después de que se hace el ARNm, y trabaja de cerca con el proceso de detener la transcripción. Para que todo salga bien, varias proteínas se juntan en lugares del ARNm que actúan como señales para dónde deben hacerse los cortes. Entre estas señales, la Señal de poliadenilación (PAS) es una de las más importantes. En los mamíferos, las secuencias de PAS más comunes son AATAAA y ATTAAA, pero también hay algunas versiones un poco diferentes.

Las investigaciones han mostrado que estos procesos son cruciales para la salud. Por ejemplo, cambios en cómo se procesa el ARNm pueden afectar genes involucrados en el cáncer. Ciertas Mutaciones en las secuencias de PAS pueden causar problemas en cómo se producen los ARNm, y estas pueden estar relacionadas con enfermedades y un mayor riesgo de cáncer. Sin embargo, aunque ha habido algo de investigación sobre estas mutaciones en genes específicos, no ha habido mucha investigación integral sobre cómo afectan al cáncer en general.

#Cáncer y Cambios Genéticos

Estudios grandes han analizado las secuencias de genes en muchos cánceres y han encontrado numerosas mutaciones. Mientras que muchas mutaciones ocurren en partes de los genes que codifican proteínas, algunas también suceden en regiones no codificantes donde existen elementos reguladores. Gran parte del enfoque ha estado en controles específicos como promotores y potenciadores, pero se ha prestado mucha menos atención a aquellos que regulan el corte y la poliadenilación.

Para entender mejor cómo los cambios en estas áreas se relacionan con el cáncer, los investigadores echaron un vistazo amplio a una gran colección de datos de varias muestras de tumores. Identificaron cambios, específicamente variantes de un solo nucleótido (SNVs), en ARNm que pueden afectar los elementos PAS. Al analizar esta información, encontraron que las mutaciones relacionadas con el cáncer a menudo interrumpen estas señales clave, particularmente en genes que actúan como supresores de tumor. Estos cambios pueden llevar a niveles más bajos de genes importantes que ayudan a controlar el crecimiento celular y prevenir el desarrollo del cáncer.

#Hallazgos sobre Mutaciones

En su análisis extenso, los investigadores categorizaron las mutaciones en tres grupos según sus efectos en los procesos de corte y poliadenilación. Primero, algunas mutaciones ayudaban al proceso, mientras que otras lo interrumpían. Los investigadores encontraron que las mutaciones que interrumpían estas señales eran mucho menos comunes en individuos sanos en comparación con aquellos con cáncer, lo que sugiere que estos cambios no son favorecidos en células normales.

Curiosamente, el estudio reveló que las mutaciones relacionadas con el cáncer no solo afectaban las señales PAS más de lo esperado, sino que lo hacían en regiones que son cruciales para la función del gen. Importante, los investigadores encontraron que muchas de estas mutaciones ocurrieron en genes supresores de tumor. Estos genes juegan un papel crítico en el control del crecimiento celular, y las interrupciones en ellos pueden contribuir al desarrollo del cáncer.

#Enriquecimiento en Genes Supresores de Tumor

Al examinar los patrones de mutaciones, los investigadores notaron una sobre-representación significativa de cambios en genes supresores de tumor en comparación con otros tipos de mutaciones. Esto sugiere que podría haber una selección positiva para estas mutaciones en cáncer, lo que significa que podrían ayudar a las células cancerosas a sobrevivir y crecer al reducir la expresión de genes protectores.

Los investigadores encontraron que muchos de los genes supresores de tumor afectados estaban involucrados en procesos esenciales como la supervivencia celular y la reparación del ADN. Los datos indicaron que las interrupciones en su función normal podrían contribuir al desarrollo del cáncer. Además, estos genes eran más propensos a ser golpeados por mutaciones dañinas adicionales, lo que reducía aún más su capacidad para controlar el crecimiento celular.

#Impacto en la Expresión Génica

Para investigar cómo estas mutaciones afectan los niveles de ARNm, los investigadores se centraron en un tipo de cáncer conocido por tener estas mutaciones, específicamente el cáncer colorrectal. Miraron genes supresores de tumor particulares que habían sido alterados por las mutaciones pero que no tenían otros cambios dañinos para ver si había un impacto notable en la expresión génica.

Observaron una tendencia consistente donde la expresión de estos genes era significativamente más baja en muestras que tenían las mutaciones en comparación con aquellas que eran tipo salvaje (normales). Para varios genes individuales identificados, las reducciones variaron desde moderadas hasta significativas, lo que indica que estas mutaciones pueden de hecho llevar a la producción de menos ARNm funcional.

#Una Mirada Más Cercana al Gen XPA

Un gen específico que se examinó fue el XPA, que juega un papel en la reparación del ADN y la promoción de la muerte celular en respuesta al daño. Se encontró que una mutación en este gen alteraba la secuencia PAS, reduciendo su efectividad. Para confirmar este efecto, los investigadores realizaron experimentos para ver cómo se comportaba el gen con y sin la mutación.

Crearon minígenes que contenían versiones normales o mutadas de la secuencia de ARNm de XPA. Estos fueron introducidos en células cancerosas, y los investigadores midieron cuán efectivamente las células producían el ARNm y la proteína. Los resultados mostraron que la versión mutada llevó a una producción reducida, validando la preocupación de que tales mutaciones pueden de verdad obstaculizar las funciones normales de los genes supresores de tumor.

#Conclusión

A través de esta investigación, ha quedado claro que los cambios que afectan las señales de corte y poliadenilación dentro de los genes supresores de tumor son un componente significativo pero a menudo pasado por alto de la genética del cáncer. Estos hallazgos arrojan luz sobre cómo ciertas mutaciones pueden llevar a niveles más bajos de genes protectores cruciales en células cancerosas.

Esto destaca la necesidad de entender mejor cómo los cambios genéticos en regiones no codificantes impactan el comportamiento de los genes y cómo contribuyen a enfermedades como el cáncer. Este trabajo señala la importancia de más investigación en el procesamiento de ARNm y su papel en la biología del cáncer, ya que podría abrir nuevas avenidas para estrategias de tratamiento y prevención.