El papel de β-CTF en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo más común de enfermedad neurodegenerativa y una de las principales causas de demencia. Se caracteriza por ciertos cambios en el cerebro, incluyendo la acumulación de Placas de amiloide fuera de las células cerebrales, fibras enredadas dentro de esas células, pérdida de conexiones entre las células nerviosas y inflamación en el cerebro.

La placa de amiloide está compuesta principalmente por una proteína llamada Aβ, que proviene de una proteína más grande conocida como proteína precursora de amiloide (App). Estudios recientes han mostrado que dos anticuerpos específicos de Aβ han sido efectivos en eliminar estas placas de amiloide y desacelerar la progresión de Alzheimer durante ensayos clínicos. También hay varias mutaciones naturales en los genes relacionados con APP que pueden causar Alzheimer familiar de inicio temprano o disminuir el riesgo de desarrollar la enfermedad. La evidencia sugiere fuertemente que Aβ y las placas de amiloide juegan un papel crucial en el desarrollo de Alzheimer.

Ha habido intentos de tratar Alzheimer usando anticuerpos contra varias formas de Aβ, pero hasta ahora, estos tratamientos solo han logrado frenar la enfermedad en un 30%. Los tratamientos dirigidos a una forma soluble de Aβ no han mostrado beneficios significativos. Esto plantea la pregunta de si estos anticuerpos están ignorando algunos factores clave que contribuyen a la enfermedad.

#El papel de APP

APP es un tipo de proteína que se encuentra en las membranas celulares. Puede ser cortada en fragmentos más pequeños por diferentes enzimas. Cuando APP es cortada por una enzima específica llamada α-secretasa, se crean dos fragmentos: uno que permanece en la célula y otro que es soluble y puede flotar en el espacio entre las células. Algunas proteínas APP pueden eludir este paso y son absorbidas por la célula, donde son cortadas por otra enzima, β-secretasa. Este proceso genera diferentes fragmentos, uno de los cuales es β-CTF, que es cortado aún más por otra enzima, γ-secretasa, para producir Aβ y otro fragmento llamado AICD.

Mientras que el papel de Aβ en el cerebro ha sido ampliamente estudiado, aún hay cierta incertidumbre respecto a cómo los otros fragmentos de APP contribuyen al Alzheimer. β-CTF se ha relacionado con problemas en un compartimento celular específico conocido como endosoma, pero sus efectos exactos en la función cerebral no se comprenden completamente.

#Pérdida de sinapsis y problemas cognitivos

La pérdida de sinapsis es uno de los primeros signos de Alzheimer y está muy relacionada con problemas de pensamiento y memoria. Aβ puede causar problemas en las sinapsis al interactuar con receptores específicos en la superficie de las células nerviosas. Otros estudios han demostrado que bloquear γ-secretasa puede reducir la cantidad de espinas dendríticas, las pequeñas proyecciones donde se forman las sinapsis, mostrando que APP y sus fragmentos tienen efectos complejos en las sinapsis. No está claro si APP o sus fragmentos pueden causar efectos tóxicos directamente en las sinapsis.

Para investigar esto más a fondo, los investigadores utilizaron una técnica especial para introducir APP o sus fragmentos en células cerebrales individuales rodeadas de células normales. Sorprendentemente, cuando se introdujo APP de longitud completa sola, no dañó las sinapsis. Sin embargo, cuando APP fue puesto junto a β-secretasa, causó una pérdida considerable de espinas dendríticas, lo que indica que el corte de APP es importante para el daño sináptico. Experimentos adicionales mostraron que este daño probablemente fue causado por β-CTF actuando independientemente de Aβ. Incluso expresar β-CTF en animales vivos llevó a disfunción sináptica y problemas de memoria, sin que se formaran placas de amiloide detectables.

#La conexión entre APP y la pérdida de sinapsis

Para entender cómo APP influye en las neuronas, se realizaron más estudios. Los investigadores introdujeron mutaciones de APP que se sabe que causan Alzheimer familiar en cultivos cerebrales de ratas. En este montaje, encontraron que simplemente introducir APP no conducía a ninguna pérdida de espinas dendríticas. Sin embargo, co-expresar APP con β-secretasa resultó en una pérdida significativa de espinas. Esto indicó que la presencia de β-secretasa es necesaria para que APP afecte negativamente a las sinapsis.

Cuando APP se expresó por sí solo, fue procesada principalmente en un determinado sitio de corte, resultando en fragmentos solubles que no dañaban las sinapsis. Pero cuando también estaba presente β-secretasa, cambió la forma en que se procesaba APP, llevando a un aumento significativo de β-CTF y una notable disminución en otros fragmentos.

Las formas mutantes de APP que no pueden ser cortadas por β-secretasa no causaron pérdida de sinapsis cuando se expresaron con β-secretasa. Esto sugiere que β-CTF es el jugador crítico en causar daño a las sinapsis, no Aβ u otras formas de APP cuando están solas.

#Efectos de β-CTF en las sinapsis

La investigación se centró en entender cómo diferentes fragmentos de APP afectan la estructura de la sinapsis. Cuando β-CTF se expresó, disminuyó significativamente el número de espinas dendríticas, mientras que otros fragmentos no mostraron efectos similares. Incluso al observar los niveles de β-CTF en las células, se encontró que este fragmento causaba pérdida sináptica independientemente de Aβ.

Para aclarar aún más la relación entre β-CTF y Aβ, se utilizaron tratamientos para bloquear la actividad de γ-secretasa. A pesar de los niveles reducidos de Aβ debido a este tratamiento, β-CTF aún causó pérdida de espinas. Esto señaló que la influencia dañina de β-CTF es separada de cualquier efecto que Aβ pueda tener.

Además, los investigadores crearon versiones mutantes de APP que no producen Aβ pero generan altas cantidades de otros fragmentos. Estas mutaciones tampoco llevaron a la pérdida de espinas cuando se coexpresaron con β-secretasa, reforzando la idea de que Aβ no contribuye al daño sináptico causado por β-CTF.

#Examinando los efectos cognitivos en ratones

Para ver si los efectos dañinos de β-CTF también ocurren en organismos vivos, se realizaron experimentos en ratones. Los investigadores inyectaron virus que expresan ya sea β-CTF o una proteína de control en el hipocampo de ratones jóvenes. Después de varios meses, se encontró que los ratones que expresaban β-CTF mostraron pérdidas evidentes en la densidad de espinas y signos de problemas relacionados con la memoria sin ninguna formación de placas de amiloide.

En pruebas de memoria de trabajo, los ratones que expresaban β-CTF no se desempeñaron tan bien en comparación con el grupo de control. Otras pruebas que medían el aprendizaje asociativo y la memoria también destacaron déficits cognitivos en ratones con β-CTF, significando que los cambios en el cerebro estaban afectando el comportamiento.

#El papel del motivo YENPTY

Una parte específica de la proteína β-CTF, llamada el motivo YENPTY, se examinó de cerca. Esta parte es crucial para la forma en que β-CTF interactúa con los Endosomas, estructuras celulares involucradas en clasificar proteínas dentro de las células. Se utilizaron anticuerpos para estudiar los efectos de β-CTF en los endosomas dentro de las células. Mientras que el β-CTF normal causaba problemas endosomales, una versión de β-CTF que carecía del motivo YENPTY no causó estos problemas y llevó a mejores resultados en términos de salud sináptica.

#Rab5 y función endosomal

Para explorar los mecanismos más profundos por los cuales β-CTF causa pérdida sináptica, el enfoque se trasladó a la proteína Rab5, que ayuda a gestionar el funcionamiento de los endosomas. Cuando β-CTF estaba presente, causaba que los endosomas se volvieran más grandes y funcionaran de manera menos efectiva. La inhibición de Rab5 llevó a una disminución en los problemas causados por β-CTF, sugiriendo que solucionar la función endosomal podría ser una manera de mitigar los efectos negativos de β-CTF en las sinapsis.

#Conclusión

En general, la evidencia sugiere que β-CTF es un jugador significativo en la degeneración sináptica que caracteriza la enfermedad de Alzheimer. Mientras que Aβ ha sido considerado el principal factor dañino en Alzheimer, está claro que otros mecanismos internos, como las acciones de β-CTF y su interacción con estructuras celulares, también son cruciales para entender la enfermedad. Los tratamientos tradicionales que se centran únicamente en eliminar Aβ del cerebro pueden no abordar completamente el daño causado por β-CTF.

Encontrar formas de dirigirse a los efectos de β-CTF y restaurar el funcionamiento celular adecuado podría ofrecer nuevas esperanzas para tratamientos más efectivos para la enfermedad de Alzheimer en el futuro. Explorar el papel de la función endosomal y las interacciones específicas de los fragmentos de APP podría conducir a estrategias innovadoras para manejar esta compleja condición.