Proteína Tamm-Horsfall e Neutrófilos: Jogadores Chave na Defesa contra Infecções do Trato Urinário

Infecções do Trato Urinário (ITUs) são um problema comum, afetando cerca de 400 milhões de pessoas no mundo todo a cada ano. Aproximadamente 50% das mulheres vão ter pelo menos uma ITU na vida. A principal causa dessas infecções é um tipo de bactéria chamada Escherichia Coli uropatogênica (UPEC), que representa mais de 75% dos casos. Certos fatores genéticos podem fazer algumas pessoas mais propensas a ter ITUs, incluindo como o corpo reconhece essas bactérias e como o sistema imunológico reage.

Quando uma ITU acontece, uma característica notável é a recrutação rápida de células brancas chamadas Neutrófilos. Essas células correm para o local da infecção logo após as bactérias entrarem no corpo, e a presença delas está ligada ao início dos sintomas da ITU. Estudos em camundongos mostraram que uma resposta eficaz dos neutrófilos é necessária para eliminar a infecção. Na verdade, neutrófilos podem ser encontrados na urina apenas duas horas após a infecção. Se os neutrófilos não responderem adequadamente, isso pode levar a problemas de saúde mais graves, como danos aos tecidos e infecções crônicas.

Os neutrófilos são cruciais para combater infecções porque produzem proteínas antimicrobianas e engolfam bactérias. Eles também geram espécies reativas de oxigênio (ROS) que ajudam a matar bactérias, mas em excesso podem prejudicar os tecidos do corpo, especialmente nos rins. Neutrófilos de pacientes que têm ITUs com frequência costumam ter uma atividade menor tanto na fagocitose de bactérias quanto na produção de ROS, ressaltando o quanto essas funções são importantes para combater infecções.

Outra forma como os neutrófilos lutam contra infecções é através de um processo conhecido como NETose, onde eles liberam estruturas chamadas armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) feitas de DNA e proteínas antimicrobianas. Esse processo pode ser desencadeado por vários fatores, incluindo certos componentes bacterianos e sinais do sistema imunológico. Existem diferentes tipos de NETose, incluindo a NETose clássica, onde os neutrófilos morrem no processo, e a NETose não clássica, onde as células permanecem vivas mas ainda liberam seu DNA.

Estudos recentes detectaram produtos relacionados à formação de NET na urina de pacientes com ITU, e experimentos em modelos laboratoriais mostraram formação de NET durante as ITUs. No entanto, o papel exato da NETose na suscetibilidade e resolução das ITUs ainda é incerto.

#Papel da Proteína Tamm-Horsfall

A proteína Tamm-Horsfall (THP), que é a proteína mais abundante na urina, desempenha vários papéis importantes na saúde urinária. Essa proteína ajuda a regular o equilíbrio de sal e água e previne a formação de cristais minerais. Importante, no contexto das ITUs, a THP é essencial para a defesa do hospedeiro. Estudos mostram que, quando a THP está ausente, camundongos são mais suscetíveis a ITUs. A THP pode se ligar às bactérias na urina, impedindo que elas grudem no trato urinário e promovendo sua remoção através da urinação. Além disso, a THP pode afetar como as células do sistema imunológico, incluindo os neutrófilos, reagem à UPEC.

Pesquisas mostraram que a THP pode interagir com um receptor inibitório nos neutrófilos, o que pode reduzir sua atividade. Camundongos sem THP mostram aumento da inflamação e contagem de neutrófilos durante as infecções, sugerindo que a THP desempenha um papel complexo na modulação da resposta imunológica para prevenir danos enquanto ainda gerencia infecções. No entanto, como a THP modifica a resposta imunológica especificamente nas ITUs não foi investigado de forma aprofundada.

Dado os papéis protetores da THP e sua influência sobre os neutrófilos, acredita-se que a THP também possa ajudar a controlar a NETose durante as ITUs. Para testar essa hipótese, os pesquisadores compararam as respostas dos neutrófilos e a NETose em camundongos com e sem THP quando infectados com UPEC.

#Descobertas sobre Recrutamento de Neutrófilos e Formação de NET

A pesquisa revelou que em camundongos sem THP, houve mais recrutamento de neutrófilos para a bexiga, mas surpreendentemente, menos formação de NETs em comparação com aqueles com THP. Essa descoberta foi confirmada em neutrófilos humanos, mostrando que a THP aumenta a formação de NET, que depende da ativação dos neutrófilos e da produção de ROS.

Ao examinar os efeitos da deficiência de THP nas cargas de UPEC no trato urinário e danos nos tecidos associados, estudos anteriores mostraram que camundongos deficientes em THP tinham cargas bacterianas mais altas na urina e nas bexigas após a infecção. Para explorar isso mais a fundo, os pesquisadores usaram um modelo de ITU estabelecido e encontraram resultados consistentes: a ausência de THP levou a números elevados de bactérias na urina e nos tecidos, além de aumento da inflamação na bexiga e nos rins.

#Infiltração de Células Imunes durante a ITU

Ao examinar os tipos de células imunes recrutadas durante a ITU, diferenças significativas foram notadas entre camundongos com e sem THP. Camundongos deficientes em THP tinham mais células imunes no geral em seus tecidos da bexiga e dos rins em comparação com camundongos normais, especialmente neutrófilos. Esse aumento de neutrófilos foi observado vários dias após a infecção, indicando uma resposta inflamatória prolongada.

Embora houvesse mais neutrófilos na bexiga de camundongos deficientes em THP, outros tipos de células imunes não mostraram diferenças significativas. No geral, a presença de THP parece ajudar a regular a resposta imunológica e prevenir recrutamento excessivo de neutrófilos durante a ITU.

#Investigando o Impacto da Depleção de Neutrófilos

Para entender melhor a dinâmica dos neutrófilos, os pesquisadores conduziram experimentos para depletar parcialmente os neutrófilos nesses camundongos. Os resultados foram surpreendentes: enquanto a depleção de neutrófilos aumentou as cargas bacterianas em camundongos normais, na verdade reduziu a contagem de bactérias em camundongos deficientes em THP. Isso indica que os neutrófilos contribuem tanto para o controle da infecção quanto para o potencial dano aos tecidos, dependendo do seu estado de ativação e da presença de THP.

Esse equilíbrio complexo sugere que os neutrófilos podem ajudar a eliminar infecções, mas também contribuir para inflamação e danos se não forem devidamente regulados. Observações em camundongos deficientes em THP apoiam a ideia de que a THP desempenha um papel vital em limitar danos aos tecidos enquanto permite uma resposta imunológica eficaz.

#Mudanças na Proteína Tamm-Horsfall Durante a Infecção

Curiosamente, enquanto estudos anteriores ligavam variações nos níveis de THP com risco de ITU, os pesquisadores não encontraram mudanças significativas nos níveis de THP na urina de camundongos infectados em comparação com controles não infectados nos primeiros dias após a infecção. Os perfis de N-glicano da THP mostraram algumas diferenças nas proporções, mas, no geral, a estrutura da THP permaneceu consistente apesar da infecção.

Essas descobertas sugerem que, enquanto a THP é um jogador crítico na regulação das respostas à UPEC, sua expressão geral e padrões de glicosilação podem não variar dramaticamente durante a fase aguda da infecção. Isso reforça a ideia de que a THP é um defensor estável, em vez de um fator que muda rapidamente em resposta à infecção.

#Mecanismos de NETose em Neutrófilos

Enquanto os pesquisadores buscavam entender como a NETose ocorre em neutrófilos durante a ITU, eles utilizaram técnicas de imagem para visualizar e quantificar as várias etapas desse processo. Eles identificaram mudanças na morfologia dos neutrófilos indicativas de NETose e conseguiram categorizar diferentes formas de morte celular e formação de NET.

No geral, neutrófilos de camundongos deficientes em THP e normais exibiram formação aumentada de NET quando expostos a bactérias. No entanto, aqueles com THP mostraram NETose não clássica aumentada, sugerindo que a THP não só ajuda a regular as respostas imunológicas, mas também influencia diretamente como os neutrófilos reagem à infecção a nível celular.

#Respostas de Neutrófilos Humanos à Proteína Tamm-Horsfall

Para estender essas descobertas aos humanos, os pesquisadores testaram neutrófilos humanos primários e encontraram resultados semelhantes. Quando os neutrófilos foram estimulados na presença de THP, a formação de NET aumentou, particularmente quando as células foram ativadas. Essa resposta sugere que a THP pode aumentar a função dos neutrófilos em infecções humanas também.

Investigações adicionais sobre as proteínas presentes em neutrófilos após a exposição à THP revelaram mudanças sutis, mas significativas, nos níveis de proteínas. Embora a THP não tenha alterado dramaticamente certos aspectos da função dos neutrófilos, ela aumentou alguns processos metabólicos ligados à sinalização imunológica e remodelação da cromatina, que são críticos para respostas imunológicas eficazes.

#Conclusão

No geral, essa pesquisa destaca os papéis essenciais da THP e dos neutrófilos na defesa contra ITUs. A THP contribui não só bloqueando a adesão bacteriana, mas também modulando as respostas dos neutrófilos e a formação de NET. Essa interação serve a um duplo propósito: facilitar uma resposta imunológica eficaz enquanto previne danos excessivos aos tecidos.

Estudos futuros poderiam explorar maneiras de direcionar terapeuticamente a THP ou manipular as respostas dos neutrófilos para melhorar os resultados para indivíduos em alto risco de ITUs. À medida que os pesquisadores continuam a examinar essas interações complexas, o potencial para desenvolver novas estratégias para combater ITUs com base nas ações da THP e dos neutrófilos se torna cada vez mais promissor.