Focando no CCR2: Uma Nova Abordagem em Terapias Imunes
A pesquisa tá avançando no desenvolvimento de medicamentos que visam o CCR2 pra melhorar a saúde.
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Índice
O sistema imunológico humano é um conjunto de células que trabalham juntas pra proteger o corpo de danos, como ferimentos e infecções. Mas, às vezes, esse sistema não funciona direito, e isso pode causar problemas como inflamação e doenças autoimunes.
Papel dos Receptores de Quimiocinas
Os receptores de quimiocinas são proteínas especiais na superfície das células que ajudam a guiar as células imunológicas pra onde elas são necessárias, tipo em áreas de ferimentos ou infecções. Esses receptores interagem com moléculas chamadas quimiocinas, que sinalizam pras células imunológicas se moverem.
Em particular, dois receptores importantes, CCR2 e CCR5, têm chamado atenção como possíveis alvos pra novos medicamentos. Esses receptores têm um papel em vários problemas de saúde, incluindo câncer e doenças cardíacas. Pesquisas mostraram que bloquear o CCR2 pode ser bom pra condições como doenças cardíacas, diabetes e artrite.
Desenvolvimento de Inibidores de CCR2
Ao longo dos anos, muitos pesquisadores têm trabalhado pra desenvolver medicamentos que podem bloquear o CCR2 e receptores parecidos. Milhares de medicamentos potenciais foram criados, mas muitos não funcionaram bem em testes clínicos iniciais, e nenhum foi aprovado ainda. Os desafios incluem a forma como esses medicamentos interagem com o corpo e como precisam permanecer no sistema pra funcionar de maneira eficaz.
Problemas com Medicamentos CCR2
Um dos problemas com os medicamentos que visam o CCR2 é que eles muitas vezes não permanecem eficazes tempo suficiente no corpo. Pra um medicamento funcionar direitinho, ele precisa manter o receptor bloqueado por um bom tempo. Isso é difícil porque o CCR2 trabalha muito próximo das quimiocinas que têm uma forte atração pelo receptor.
Quando certos medicamentos são usados pra bloquear o CCR2, eles podem causar um aumento no CCL2, uma quimiocina que se liga ao CCR2. Esse aumento pode confundir a resposta imunológica, enfraquecendo a eficácia do medicamento.
A Importância da Seletividade
Outro desafio no desenvolvimento de medicamentos eficazes é que o CCR2 pode ser muito parecido em diferentes espécies, como humanos e camundongos. Isso torna complicado criar um medicamento que funcione bem em uma espécie e também seja eficaz em outra. Muitas vezes, resultados promissores em camundongos não se traduzem bem em testes humanos.
Avanços nas Técnicas de Design de Medicamentos
Pra criar medicamentos melhores, os pesquisadores estão recorrendo a técnicas avançadas, como o design de medicamentos baseado em estrutura (SBDD). Esse método envolve entender as formas e as interações dos receptores em um nível molecular. Usando modelos computacionais, os cientistas podem prever como novos medicamentos podem se ligar a esses receptores e quão eficazes eles podem ser no tratamento de doenças.
Recentemente, as estruturas do CCR2 foram estudadas de perto pra observar como diferentes medicamentos se ligam ao receptor. Essa pesquisa ajudou a esclarecer como criar medicamentos mais eficazes.
A Busca por Antagonistas Melhores
Na busca por antagonistas de CCR2 melhores, os cientistas criaram diferentes modelos do receptor pra ver como vários compostos interagem com ele. Entendendo essas interações em um nível detalhado, os pesquisadores podem desenvolver compostos que se ligam de forma mais eficaz e seletiva ao CCR2.
Identificando Interações Chave
Os cientistas analisaram diferentes medicamentos e suas interações com o CCR2. Eles descobriram que todos os medicamentos eficazes compartilhavam certos padrões de ligação. Reconheceram a importância de aminoácidos específicos no receptor que eram cruciais pra interação dos medicamentos. Esses insights estão guiando o desenvolvimento de novos medicamentos que podem atingir o CCR2 de forma mais bem-sucedida.
A Necessidade de Flexibilidade no Design de Medicamentos
A flexibilidade no design de medicamentos também é essencial. Os pesquisadores descobriram que a forma do receptor pode mudar dependendo se ele está ativo ou inativo. Isso significa que os medicamentos podem precisar ser ajustados pra se encaixar bem em ambos os estados. Combinando abordagens experimentais e computacionais, os pesquisadores podem criar compostos semelhantes a medicamentos que se adaptam bem à forma do receptor.
Direções Futuras
Seguindo em frente, os pesquisadores estão focados em aumentar a compreensão das interações do CCR2 pra refinar o design de medicamentos. Eles pretendem desenvolver compostos que possam minimizar eficazmente os efeitos indesejados vistos em testes clínicos anteriores, enquanto aumentam o impacto terapêutico.
Conclusão
O caminho pra medicamentos eficazes que visam o CCR2 é desafiador, mas promissor. Ao desvendar os segredos de como esses receptores funcionam e encontrar novas maneiras de projetar compostos, os cientistas estão avançando em direção a melhores tratamentos pra uma série de doenças relacionadas à função imunológica. À medida que a pesquisa avança, podemos em breve ver novas terapias que podem atingir precisamente o CCR2 pra melhorar os resultados de saúde.
Título: Molecular determinants of antagonist interactions with chemokine receptors CCR2 and CCR5
Resumo: By driving monocyte chemotaxis, the chemokine receptor CCR2 shapes inflammatory responses and the formation of tumor microenvironments. This makes it a promising target in inflammation and immuno-oncology; however, despite extensive efforts, there are no FDA-approved CCR2-targeting therapeutics. Cited challenges include the redundancy of the chemokine system, suboptimal properties of compound candidates, and species differences that confound the translation of results from animals to humans. Structure-based drug design can rationalize and accelerate the discovery and optimization of CCR2 antagonists to address these challenges. The prerequisites for such efforts include an atomic-level understanding of the molecular determinants of action of existing antagonists. In this study, using molecular docking and artificial-intelligence-powered compound library screening, we uncover the structural principles of small molecule antagonism and selectivity towards CCR2 and its sister receptor CCR5. CCR2 orthosteric inhibitors are shown to universally occupy an inactive-state-specific tunnel between receptor helices 1 and 7; we also discover an unexpected role for an extra-helical groove accessible through this tunnel, suggesting its potential as a new targetable interface for CCR2 and CCR5 modulation. By contrast, only shape complementarity and limited helix 8 hydrogen bonding govern the binding of various chemotypes of allosteric antagonists. CCR2 residues S1012.63 and V2446.36 are implicated as determinants of CCR2/CCR5 and human/mouse orthosteric and allosteric antagonist selectivity, respectively, and the role of S1012.63 is corroborated through experimental gain-of-function mutagenesis. We establish a critical role of induced fit in antagonist recognition, reveal strong chemotype selectivity of existing structures, and demonstrate the high predictive potential of a new deep-learning-based compound scoring function. Finally, this study expands the available CCR2 structural landscape with computationally generated chemotype-specific models well-suited for structure-based antagonist design.
Autores: Irina Kufareva, J. R. D. Dawson, G. M. Wadman, P. Zhang, A. J. Tebben, P. H. Carter, S. Gu, T. Shroka, L. Borrega-Roman, C. Salanga, T. M. Handel
Última atualização: 2024-02-12 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.11.15.567150
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.11.15.567150.full.pdf
Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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