Entendendo a Esclerose Múltipla: Desafios e Pesquisa
Um olhar sobre a EM, suas fases e os esforços de pesquisa atuais.
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Índice
Esclerose Múltipla (EM) é uma doença complicada que afeta o sistema nervoso. Ela causa Inflamação e danos no sistema nervoso central, que é formado pelo cérebro e pela medula espinhal. Essa condição geralmente envolve uma mistura de Fatores Genéticos e ambientais, incluindo exposição a certos vírus. A EM aparece em diferentes estágios, começando com a EM recidivante-remitente (EMRR), onde o paciente passa por episódios de sintomas seguidos por períodos de recuperação. Com o tempo, muitas pessoas com EMRR evoluem para um estágio progressivo da doença, conhecido como EM progressiva (EMP), onde os sintomas pioram gradualmente sem recuperação.
O Que Acontece na EM?
No estágio inicial, a EMRR pode ser tratada com medicamentos que visam reduzir a inflamação e prevenir danos adicionais. No entanto, esses tratamentos tendem a ser menos eficazes uma vez que a doença avança para o estágio EMP. Isso criou uma grande necessidade por tratamentos melhores para quem tem EMP. Pesquisas indicam que a EMP é impulsionada por uma inflamação que permanece ativa por longos períodos, causando danos contínuos ao sistema nervoso.
À medida que as pessoas envelhecem, o risco de desenvolver EMP aumenta, assim como em outras doenças como Alzheimer e Parkinson. Estudos com tecnologia de imagem mostram que os cérebros de indivíduos com EM frequentemente mostram sinais de envelhecimento mais cedo do que aqueles sem a doença. Indicadores-chave de envelhecimento foram encontrados em pessoas com EMP, como mudanças em células específicas conhecidas como células gliais que suportam os neurônios.
Fatores Genéticos na EM
A genética por trás da EM é complicada. Muitos estudos tentaram encontrar genes que possam tornar alguém mais suscetível a desenvolver EM. Enquanto pesquisas iniciais sugeriram que o sistema imunológico desempenha um papel importante na doença, descobertas mais recentes indicam que as células do cérebro também têm conexões genéticas significativas com a doença. Genes relacionados à EM foram encontrados em células gliais, e alguns genes envolvidos na gravidade da doença estão relacionados a quão bem as células do cérebro funcionam.
Pesquisando Mudanças Celulares na EM
Avanços recentes na ciência agora permitem que os pesquisadores modelem distúrbios cerebrais humanos usando células retiradas de pacientes. Isso levou à descoberta de mudanças importantes que acontecem no nível celular em pessoas que sofrem de EMP. Por exemplo, estudos revelaram que certos sinais nas células parecem estar ligados a fatores ambientais comuns, como exposição a vírus, e mudanças específicas no DNA podem ser identificadas em pessoas com EM.
Em uma área de pesquisa, cientistas analisaram como as células de indivíduos com EMP agem quando são transformadas de volta a um estado mais primitivo conhecido como Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). Eles descobriram que mesmo depois de voltar a esse estado anterior, certas características associadas à doença se mantinham.
O Papel das Células-Tronco
As células-tronco são especiais porque podem se transformar em muitos tipos diferentes de células no corpo. Nos cérebros de indivíduos com EMP, os pesquisadores se concentraram em um tipo específico de célula-tronco. Essas células geralmente ajudam a reparar danos, mas na EMP, a capacidade delas de fazer isso parece diminuir. Estudos mostraram que as células do cérebro mudam à medida que a doença avança, levando algumas delas a se comportarem mais como células-tronco que não conseguem apoiar efetivamente o sistema nervoso.
O Que Desencadeia Sintomas na EM?
Uma área de foco tem sido como a inflamação impacta o comportamento das células no cérebro. Cientistas descobriram que certas células são mais propensas a ficar inflamadas devido ao envelhecimento celular e estresse. Isso acontece junto ao desenvolvimento de sintomas como problemas de mobilidade e fadiga.
Pesquisadores identificaram marcadores de envelhecimento em células do cérebro de indivíduos com EMP. Esses marcadores sugerem que as células são mais propensas a produzir sinais inflamatórios que contribuem para a progressão da doença. Entender esses mecanismos pode ajudar a construir tratamentos melhores e intervenções precoces para os pacientes.
Investigando a Comunicação Celular
Os pesquisadores estão interessados em como as células no cérebro se comunicam, especialmente no que diz respeito à resposta imunológica. Em cérebros saudáveis, as células trabalham juntas de maneira equilibrada para reparar danos. No entanto, na EMP, esse equilíbrio é interrompido. Pacientes com EM mostram que as células do cérebro se comunicam de uma forma que leva ao aumento da inflamação, piorando os sintomas e danificando o sistema nervoso.
Estudando como diferentes tipos de células interagem, os cientistas esperam entender como reduzir a inflamação prejudicial e promover a cura. Eles também perceberam que quando certas células ficam muito inflamadas, podem afetar negativamente outras células ao redor.
Direções Futuras na Pesquisa
Os pesquisadores estão intensificando os esforços para encontrar terapias que abordem os principais atores na EM em diferentes estágios da doença. Intervenções mais precoces podem ser vitais para a EMRR, mas entender como tratar efetivamente a EMP continua sendo uma prioridade. Estudos atuais visam identificar caminhos e ciclos de retroalimentação que contribuem para a progressão da inflamação e neurodegeneração na EMP.
As evidências acumuladas mostram que enfrentar a EM exigirá estratégias que visem não apenas o sistema imunológico, mas também os próprios mecanismos de reparo do cérebro. Com um entendimento melhor de como diferentes células se comportam e se comunicam na EM, há esperança de novas terapias que possam mudar o curso dessa doença para muitos pacientes.
Conclusão
A esclerose múltipla é uma condição complexa que requer uma abordagem multifacetada para entender suas causas e efeitos. A interação entre a genética, influências ambientais e a resposta imunológica desempenha um papel crucial no desenvolvimento e progressão da doença. À medida que a pesquisa continua a desvendar os mecanismos celulares e moleculares em ação, tratamentos futuros prometem melhorar a qualidade de vida para aqueles afetados por essa doença desafiadora. Focando nos comportamentos celulares únicos observados em pacientes com EMP, os cientistas buscam desenvolver terapias direcionadas que possam oferecer novas esperanças para pacientes com EM.
Título: Integrative single-cell analysis of neural stem/progenitor cells reveals epigenetically dysregulated interferon response in progressive multiple sclerosis
Resumo: Progressive multiple sclerosis (PMS) is characterized by a primary smouldering pathological disease process associated with a superimposed inflammatory activity. Cellular and molecular processes sustaining the pathobiology of PMS remain to be identified. We previously discovered senescence signatures in neural stem/progenitor cells (NSCs) from people with PMS. Applying direct reprogramming to generate directly induced NSCs (iNSCs) from somatic fibroblasts, we retain epigenetic information and observe hypomethylation of genes associated with lipid metabolic processes and IFN signalling only in PMS lines. Single-cell/nucleus transcriptomic and epigenetic profiling reveal an inflammatory, senescent-like, IFN-responsive radial glia (RG)-like cell subcluster mainly in PMS iNSCs that is driven by IFN-associated transcription factors. Lastly, we identify a population of senescent, IFN-responsive, disease-associated RG-like cells (DARGs) in the PMS brain that share pseudotime trajectories with iNSCs in vitro. We describe the existence of a non-neurogenic, dysfunctional DARG population that has the potential to fuel smouldering inflammation in PMS.
Autores: Stefano Pluchino, B. Park, A. Nicaise, D. Tsitsipatis, L. Pirvan, P. Prasad, M. Larraz Lopez De Novales, J. Whitten, L. Culig, J. Llewellyn, R.-B. Ionescu, C. Willis, G. Krzak, J. Fan, S. De, M. Suarez Cubero, A. Spathopoulou, L. Peruzzotti-Jametti, t. Leonardi, F. Edenhofer, M. Gorospe, I. Mohorianu, I. Beerman
Última atualização: 2024-02-12 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.09.579648
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.09.579648.full.pdf
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