Novas Perspectivas sobre Esquistossomose e Resposta Imune
Pesquisas mostram que o sistema imunológico tem um papel importante no combate à esquistossomose.
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Índice
A esquistossomose é uma doença causada por parasitas conhecidos como esquistossomos. Ela afeta mais de 250 milhões de pessoas, principalmente em países em desenvolvimento. O tipo mais comum, Schistosoma mansoni, causa inflamação no fígado e intestinos. Isso acontece quando o sistema imunológico reage aos ovos colocados pelos parasitas no corpo.
Tratamentos atuais e desafios
O principal tratamento para esquistossomose é um remédio chamado praziquantel, que é eficaz contra os vermes. Mas esse tratamento não impede que as pessoas se infectem de novo. Os cientistas tentaram desenvolver vacinas contra a esquistossomose por décadas, mas ainda não encontraram uma solução que ofereça proteção forte de forma consistente. Como as taxas de reinfecção são altas e a resistência aos medicamentos é uma preocupação, novas formas de tratamento são necessárias.
O papel do sistema imunológico
O sistema imunológico do corpo desempenha um papel importante em como ele reage à esquistossomose. Quando o sistema imunológico reconhece os ovos do parasita, ele ativa certas células imunes conhecidas como células T CD4. Essas células ajudam a criar inflamação e podem levar a doenças graves.
Inflamação e resposta imune
Os ovos do esquistossomo causam a produção de uma proteína chamada IL-1β, que contribui para a inflamação. Há um sistema complexo no corpo, conhecido como inflamassoma, que ajuda a processar e liberar o IL-1β.
Existem diferentes Inflamassomas que respondem a vários sinais no corpo. O inflamassoma NLRP3, por exemplo, pode detectar substâncias nocivas. Outro inflamassoma chamado AIM2 responde à presença de DNA dos parasitas.
Quando os inflamassomas são ativados, eles ajudam a produzir Caspases, que são enzimas que processam ainda mais o IL-1β. A forma ativa do IL-1β pode então ser liberada das células, levando à inflamação.
Descobertas principais
Pesquisas mostraram que os inflamassomas têm um papel em como o sistema imunológico combate a esquistossomose. Alguns estudos indicam que células imunes específicas ativadas pelos ovos do esquistossomo podem levar a respostas inflamatórias graves e contribuir para a gravidade da doença.
A relação entre os inflamassomas NLRP3 e AIM2 é crucial. Ambos são necessários para produzir IL-1β em resposta aos ovos do esquistossomo. Quando qualquer inflamassoma não está funcionando corretamente, a produção de IL-1β é reduzida, o que pode levar a mudanças nas respostas imunes.
Caspases e morte celular
As caspases são importantes para a resposta imunológica, incluindo a resposta aos ovos do esquistossomo. Elas podem levar a dois resultados: a produção de IL-1β e um tipo de morte celular chamada piroptose.
O impacto das caspases
Pesquisadores descobriram que tanto a caspase-1 quanto a caspase-8 estão envolvidas na produção de IL-1β. Quando essas caspases são bloqueadas, a produção de IL-1β diminui significativamente. Isso também afeta a produção de outras proteínas como IL-17, que está relacionada à resposta imunológica.
Em estudos, foi mostrado que quando as células imunológicas eram estimuladas com ovos de esquistossomo, elas passavam por morte celular, influenciada pela ativação de ambas as caspases. Bloquear a atividade das caspases levou a menos morte celular, destacando seu papel na resposta do sistema imunológico a infecções.
O equilíbrio dos sinais imunológicos
O sistema imunológico interage por meio de complexas vias de sinalização. Os interferons do tipo I (IFN-I) são cruciais para regular a inflamação durante a esquistossomose. Esses sinais podem promover ou inibir a resposta imunológica, influenciando quão eficazmente o corpo pode combater infecções.
A interação dos inflamassomas e IFN-I
Pesquisas indicam que inflamassomas como NLRP3 e AIM2 podem suprimir as vias de IFN-I. Na ausência desses inflamassomas, geralmente há uma produção maior de IFN-I, levando a um aumento na sinalização imunológica. Essa interação sugere um equilíbrio delicado na resposta imunológica, onde muito ou pouco sinal pode influenciar a gravidade da doença.
†Ao examinar como os inflamassomas e o IFN-I interagem, os cientistas buscam entender melhor como gerenciar a esquistossomose e desenvolver novas estratégias de tratamento.
Implicações para o tratamento
Entender como essas respostas imunológicas funcionam pode iluminar potenciais tratamentos para a esquistossomose. Se conseguirmos identificar como modular a atividade dos inflamassomas e equilibrar os sinais imunológicos de forma eficaz, novas terapias podem surgir.
Focando na resposta imunológica
Focar em componentes específicos da resposta imunológica, como IL-1β ou as vias envolvendo caspases e inflamassomas, poderia levar a novas maneiras de gerenciar a inflamação. Ao controlar o nível de inflamação, pode ser possível reduzir os danos causados pela resposta imunológica enquanto ainda permite que o corpo combata a infecção.
Conclusão
A esquistossomose continua sendo um problema de saúde pública significativo, especialmente em áreas com altas taxas de infecção. Os tratamentos atuais têm limitações, e há uma necessidade urgente de novas estratégias. Ao continuar a estudar a resposta imunológica a infecções por esquistossomos, particularmente os papéis dos inflamassomas e das vias de sinalização, os pesquisadores esperam descobrir novas maneiras de combater essa doença. Uma melhor compreensão desses processos pode levar a terapias aprimoradas e, em última análise, reduzir a carga da esquistossomose nas populações afetadas.
Título: NLRP3 and AIM2 inflammasomes exacerbate the pathogenic Th17 cell response to eggs of the helminth Schistosoma mansoni
Resumo: Infection with the helminth Schistosoma mansoni can cause exacerbated morbidity and mortality via a pathogenic host CD4 T cell-mediated immune response directed against parasite egg antigens, with T helper (Th) 17 cells playing a major role in the development of severe granulomatous hepatic immunopathology. The role of inflammasomes in intensifying disease has been reported; however, neither the types of caspases and inflammasomes involved, nor their impact on the Th17 response are known. Here we show that enhanced egg-induced IL-1{beta} secretion and pyroptotic cell death required both caspase-1 and caspase-8 as well as NLRP3 and AIM2 inflammasome activation. Schistosome genomic DNA activated AIM2, whereas reactive oxygen species, potassium efflux and cathepsin B, were the major activators of NLRP3. NLRP3 and AIM2 deficiency led to a significant reduction in pathogenic Th17 responses, suggesting their crucial and non-redundant role in promoting inflammation. Additionally, we show that NLRP3- and AIM2-induced IL-1{beta} suppressed IL-4 and protective Type I IFN (IFN-I) production, which further enhanced inflammation. IFN-I signaling also curbed inflammasome-mediated IL-1{beta} production suggesting that these two antagonistic pathways shape the severity of disease. Lastly, Gasdermin D (Gsdmd) deficiency resulted in a marked decrease in egg-induced granulomatous inflammation. Our findings establish NLRP3/AIM2-Gsdmd axis as a central inducer of pathogenic Th17 responses which is counteracted by IFN-I pathway in schistosomiasis. SummarySchistosomiasis is a major tropical parasitic disease caused by trematode worms of the genus Schistosoma. Morbidity and mortality in infection with the species Schistosoma mansoni are due to a pathogenic CD4 T cell-mediated immune response directed against parasite eggs, resulting in granulomatous inflammation. In severe cases of schistosomiasis, there is liver fibrosis, hepatosplenomegaly, portal hypertension, gastro-intestinal hemorrhage and death. Here we describe the role of two proteins, the NLRP3 and AIM2 inflammasomes, in intensifying disease. We found that upstream proteins which activate these inflammasomes are caspase-1 and caspase 8; these in turn lead to the activation of another protein, Gasdermin D (Gsdmd), which facilitates the release of the proinflammatory cytokine IL-1{beta}. Importantly, we observed that mice deficient in Gsdmd exhibit diminished pathology. Finally, we discovered that the protective Type I Interferon (IFN-I) pathway counteracts the caspase/inflammasome/Gsdmd axis thereby controlling egg mediated inflammation. These results give us a deeper understanding of the functional features of the crosstalk between inflammasome and IFN-I pathway, which may lead to the identification of novel targets for therapeutic intervention.
Autores: Parisa Kalantari, M. Suresh Kumar Meena Kumari, P. Liu, K. Jump, Y. Morales, E. A. Miller, I. Shecter, M. J. Stadecker
Última atualização: 2024-03-13 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.11.584371
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.11.584371.full.pdf
Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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