Le cellule affrontano i danni al DNA con strategie di riparazione innovative

Le cellule del nostro corpo affrontano continuamente minacce che possono danneggiare il loro DNA, il materiale genetico che porta le istruzioni per la vita. Questo danno può arrivare dall'interno del corpo o dall'ambiente esterno. Quando il DNA è danneggiato, possono sorgere problemi durante la divisione cellulare, che possono portare a vari problemi, incluse mutazioni, riarrangiamenti dei cromosomi o addirittura morte cellulare.

Durante la replicazione del DNA, speciali proteine chiamate polimerasi leggono il DNA e fanno delle copie. Se queste polimerasi si imbattono in un DNA danneggiato, potrebbero smettere di funzionare, portando a un'interruzione del processo di replicazione. Se questo blocco dura troppo a lungo, i macchinari necessari per la replicazione del DNA possono andare in pezzi. Questo fallimento può causare interruzioni nel DNA, in particolare rotture a un'estremità, che possono seriamente minacciare la capacità della cellula di funzionare correttamente.

#Come le cellule affrontano i danni al DNA

Per prevenire problemi gravi dovuti alla replicazione del DNA bloccata, le cellule hanno sviluppato strategie per gestire i danni al DNA. Due strategie principali che le cellule utilizzano sono il cambio di template e la sintesi translesionale (TLS).

#Cambio di Template

Il cambio di template è un metodo in cui la cellula utilizza un meccanismo di riserva per continuare la replicazione del DNA nonostante il danno. Questo comporta trovare una porzione di DNA simile che non è danneggiata e usarla come template per completare il processo di replicazione. Questo metodo può includere tecniche come la Ricombinazione omologa e la reversal del fork.

La ricombinazione omologa consente alla cellula di saltare la sezione danneggiata utilizzando un pezzo di DNA simile e non danneggiato. La reversal del fork si verifica quando i filamenti di DNA al fork di replicazione si ripiegano su se stessi, formando una struttura distinta. Questo ripiegamento può aiutare a proteggere il DNA e permettere ai processi di riparazione di avere luogo prima di continuare la replicazione.

#Sintesi Translesionale (TLS)

La seconda strategia, la sintesi translesionale, coinvolge il reclutamento di polimerasi specializzate che possono replicare aree danneggiate del DNA, anche se ciò significa introdurre errori. Queste polimerasi, come quelle nella famiglia Y, possono gestire basi danneggiate che le polimerasi normali non possono.

La TLS è un rimedio veloce ma spesso fa degli errori, portando a mutazioni. A volte le cellule accettano queste mutazioni perché permettono alla cellula di sopravvivere nel breve termine, specialmente dopo esposizioni a agenti dannosi come la radiazione o certi prodotti chimici.

#Il ruolo di REV1 nella tolleranza ai danni del DNA

Una proteina fondamentale nel processo di TLS si chiama REV1. REV1 aiuta a reclutare queste polimerasi specializzate nelle aree di DNA danneggiato. Ha vari domini che le permettono di interagire con altre proteine e facilitare il processo di riparazione.

In ricerche condotte sulla frutta della mosca Drosophila melanogaster, è stato scoperto che REV1 gioca un ruolo chiave nell'aiutare le cellule a tollerare e riparare i danni al DNA causati da agenti alchilanti, che sono sostanze chimiche che possono aggiungere gruppi ingombranti al DNA e fermare il processo di replicazione. Le mosche che mancavano di REV1 erano molto più sensibili ai trattamenti dannosi rispetto a quelle con la proteina REV1.

#Effetti della perdita di REV1

Quando i ricercatori hanno esaminato le mosche senza la proteina REV1, hanno notato che queste mosche avevano difficoltà a sopravvivere dopo esposizioni a sostanze chimiche che causano danni al DNA. L'assenza di REV1 ha portato a un aumento delle rotture a filamento doppio e dei danni ai cromosomi nelle cellule che si dividono rapidamente, come quelle nei tessuti larvali. Questo suggerisce che REV1 è cruciale per proteggere le cellule da danni gravi quando il DNA è sotto stress.

In specifici tessuti, quelli privi di REV1 accumulavano un sacco di DNA rotto, portando alla morte cellulare. Se un numero sufficiente di cellule muore precocemente nel processo di sviluppo, l'organismo potrebbe non sopravvivere fino all'età adulta.

#Differenze nei tipi di cellule

Curiosamente, studi hanno dimostrato che la sensibilità ai danni del DNA può variare significativamente tra organismi interi e cellule in coltura. Ad esempio, le cellule coltivate in laboratorio, chiamate cellule S2, non mostravano la stessa sensibilità agli agenti dannosi delle cellule trovate nelle mosche della frutta vive. Questo suggerisce che il comportamento delle cellule in coltura potrebbe non rappresentare appieno come si comporterebbero in un organismo vivente.

#Importanza di più meccanismi di riparazione

I ricercatori hanno scoperto che i diversi domini all'interno della proteina REV1 lavorano insieme per aiutare le cellule a rispondere ai danni del DNA. La rimozione di sezioni specifiche della proteina REV1 può portare a un aumento della sensibilità agli agenti dannosi, indicando che ogni parte della proteina svolge un ruolo in quanto efficacemente la cellula può riparare il DNA danneggiato.

Alcune mutazioni che compromettono funzioni specifiche di REV1 fanno sì che le cellule diventino significativamente più sensibili ai danni del DNA. Questo dimostra che, anche se un aspetto del processo di riparazione è cruciale, più funzioni devono lavorare insieme per una tolleranza ottimale ai danni del DNA.

#Implicazioni per la ricerca sul cancro

Capire come funziona la riparazione dei danni al DNA è fondamentale nella ricerca sul cancro perché molti trattamenti contro il cancro coinvolgono il danneggiamento del DNA nelle cellule tumorali per ucciderle. Studiando proteine come REV1 e il loro ruolo nella riparazione del DNA, i ricercatori possono scoprire nuove strategie per rendere le cellule tumorali più vulnerabili ai trattamenti.

Sopprimere l'attività di REV1 ha mostrato di potenziare gli effetti di alcuni farmaci chemioterapici, indicando che targetizzare questa proteina potrebbe essere un approccio promettente per migliorare le terapie contro il cancro. I ricercatori stanno anche esplorando nuovi composti che inibiscono REV1 per vedere se possono ridurre la capacità di riparazione del DNA delle cellule tumorali, rendendole più suscettibili ai trattamenti esistenti.

#Conclusione

In sintesi, le cellule hanno sviluppato meccanismi complessi per affrontare i danni al DNA, che sono cruciali per la sopravvivenza e il mantenimento della stabilità genetica. Proteine come REV1 giocano ruoli significativi in questi processi aiutando a riparare il DNA danneggiato e permettendo alle cellule di continuare a replicarsi anche in presenza di errori. Capire questi meccanismi può fornire spunti sui trattamenti contro il cancro e potenzialmente portare allo sviluppo di nuove terapie che mirano ai percorsi di riparazione del DNA nelle cellule tumorali.