Progressi nella progettazione di farmaci grazie all'apprendimento per rinforzo

Negli ultimi anni, c'è stato un crescente interesse nell'uso di tecniche informatiche avanzate per aiutare nella ricerca di nuovi farmaci. Questi metodi possono assistere in vari compiti, come screening di potenziali candidati a farmaci e previsione delle loro proprietà. Una delle aree più interessanti di questa ricerca è il design di nuovi composti chimici che soddisfano requisiti specifici. Questo processo è chiamato "de novo drug design".

Il de novo drug design prevede la creazione di nuove Molecole che potrebbero essere efficaci contro certi obiettivi nel corpo, tipo i recettori. La sfida sta nel trovare diversi tipi di queste molecole che potrebbero funzionare bene, dato che l'obiettivo non è solo trovare una molecola ma una varietà che potrebbe essere utile. Studi recenti hanno mostrato che usare metodi di Deep Learning, in particolare il reinforcement learning, può essere molto utile per generare nuove molecole simili a farmaci.

#Cos'è il Deep Learning?

Il deep learning è un tipo di machine learning che usa algoritmi ispirati al modo in cui funziona il cervello umano. Questi algoritmi possono analizzare grandi quantità di dati per trovare schemi e prendere decisioni. Nel contesto del design di farmaci, il deep learning può aiutare a creare molecole imparando dai dati esistenti sui farmaci noti e le loro proprietà.

#Il Ruolo del Reinforcement Learning

Il reinforcement learning è un tipo specifico di deep learning dove un agente impara a prendere decisioni interagendo con un ambiente. L'agente riceve ricompense o penalità a seconda delle sue azioni e cerca di imparare le migliori strategie per massimizzare le sue ricompense. Nel design dei farmaci, l'"ambiente" è lo spazio chimico potenziale delle molecole e le "ricompense" si basano su quanto è probabile che le molecole generate siano efficaci nel trattare una malattia.

Nel nostro lavoro, ci stiamo concentrando sull'uso del reinforcement learning per generare nuove molecole che hanno il potenziale di agire su un obiettivo specifico nel corpo noto come recettore della dopamina DRD2. Questo recettore è importante in varie funzioni neurologiche ed è un obiettivo significativo nella ricerca di trattamenti per alcuni disturbi mentali.

#Il Nostro Approccio di Ricerca

Abbiamo sviluppato un framework che utilizza algoritmi di reinforcement learning per creare nuove molecole simili ai farmaci. Il nostro obiettivo è valutare sistematicamente diversi metodi e tecniche di archiviazione per i dati passati, chiamati replay buffers, per addestrare un modello basato su un tipo di rete neurale nota come rete neurale ricorrente (RNN). Questo modello aiuta a generare nuove sequenze di caratteri che rappresentano molecole.

Attraverso i nostri esperimenti, abbiamo scoperto che utilizzare sia le molecole con le migliori che quelle con le peggiori prestazioni per l'addestramento era vantaggioso quando volevamo avere un insieme diversificato di molecole generate. Abbiamo anche scoperto che utilizzare tutte le molecole generate in un'unica iterazione portava a una performance più stabile nei nostri algoritmi. Per gli algoritmi off-policy, che apprendono dall'esperienza passata, abbiamo trovato che rivedere varie categorie di molecole potesse aumentare la diversità, anche se poteva richiedere più tempo per esplorare.

#Contesto sul Design dei Farmaci

Il design dei farmaci è un processo complesso che richiede di trovare nuovi composti che possano interagire efficacemente con obiettivi biologici. I metodi tradizionali per la scoperta dei farmaci possono essere lunghi e costosi. In questo contesto, il machine learning offre un'alternativa promettente accelerando il processo e fornendo nuovi modi per cercare nel vasto spazio chimico.

Il design di nuovi farmaci implica un processo iterativo dove i ricercatori creano e testano nuove molecole in cicli. L'obiettivo è migliorare la probabilità di trovare composti efficaci assicurando anche una varietà di opzioni disponibili.

#Diverse Tecniche nel Design dei Farmaci

Ci sono numerose tecniche nel campo del design dei farmaci, tra cui:

• Screening Virtuale: Questo metodo prevede di testare grandi librerie di composti contro un obiettivo per identificare potenziali candidati.
• Predizione di Sintesi: Questa prevede come nuovi composti possano essere sintetizzati in laboratorio.
• Predizione di Proprietà: Questa prevede le proprietà delle molecole, come la loro solubilità o attività contro obiettivi specifici.
• Design Molecolare Assistito da Computer: Questo usa strumenti computazionali per aiutare a progettare nuove molecole.

Negli ultimi anni, i metodi di deep learning, specialmente quelli basati su reinforcement learning e autoencoder variabili, sono emersi come strumenti efficaci nel de novo drug design.

#Codifica delle Molecole

Un passaggio cruciale nell'uso del machine learning per il design dei farmaci è come rappresentare le molecole in un formato che gli algoritmi possano comprendere. Ci sono diversi modi per codificare le molecole, come:

• Codifica Basata su Fingerprint: Usando caratteristiche specifiche delle molecole.
• Codifica Basata su Stringhe: Usando un formato semplificato chiamato SMILES per rappresentare la struttura delle molecole.
• Codifica Basata su Grafi: Rappresentando le molecole come grafi, dove gli atomi sono nodi e i legami sono archi.

Tra questi, il formato SMILES basato su stringhe è particolarmente popolare per rappresentare strutture molecolari 2D, permettendo agli algoritmi di apprendere e generare nuove molecole.

#La Sfida della Diversità

Una delle principali sfide nel de novo drug design è garantire che le molecole generate siano non solo efficaci, ma anche strutturalmente diverse. Questa diversità è essenziale per identificare una gamma di potenziali candidati a farmaci. I ricercatori spesso si concentrano sul generare un insieme diversificato di molecole che hanno un'alta probabilità di essere attive contro l'obiettivo previsto.

I metodi sviluppati per generare nuove molecole spesso faticano con questo aspetto. Utilizzare filtri di diversità può aiutare a penalizzare la generazione di strutture simili, promuovendo la selezione di molecole distinte.

#Il Nostro Framework e Metodologia

Il nostro framework combina diversi algoritmi di reinforcement learning con diversi metodi per campionare esperienze precedenti. Nei nostri esperimenti, abbiamo utilizzato varie tecniche di ottimizzazione delle policy, che determinano come il modello apprende a scegliere azioni in base agli stati che incontra.

Abbiamo valutato i seguenti algoritmi:

1. Massima Verosimiglianza Regolarizzata (Reg. MLE)
2. Critico Attore di Vantaggio (A2C)
3. Ottimizzazione della Policy Prossimale (PPO)
4. Attore-Critico con Replay dell'Esperienza (ACER)
5. Attore-Critico Morbido (SAC)

Ogni algoritmo ha i suoi punti di forza e debolezza. Abbiamo scoperto che utilizzare un insieme diversificato di molecole campionate sia da episodi correnti che passati ha contribuito al miglioramento generale nella generazione di candidati a farmaci efficaci.

#Setup degli Esperimenti

Nei nostri esperimenti, abbiamo utilizzato un modello pre-addestrato che aveva già imparato a generare molecole basandosi su dati di un database noto. L'obiettivo era creare un nuovo lotto di molecole usando questa conoscenza preesistente.

Il processo ha coinvolto la generazione di più stringhe SMILES, che rappresentano la struttura molecolare, usando il nostro modello addestrato. Ogni molecola generata è stata poi valutata utilizzando una funzione di punteggio che determinava quanto fosse probabile che la molecola fosse efficace contro il recettore della dopamina DRD2.

#Punteggio e Ricompense

Per valutare e punteggiare le molecole generate, abbiamo utilizzato un modello di foresta casuale, che è un tipo di modello di machine learning che aggrega le previsioni di più alberi decisionali. Questo sistema di punteggio forniva un'etichetta di attività binaria per ogni molecola, indicando se era probabile che fosse efficace. Se la molecola otteneva un punteggio abbastanza alto, veniva classificata come "attiva".

Nei nostri esperimenti, una molecola veniva valutata attiva se raggiungeva un punteggio di ricompensa al di sopra di una certa soglia. Questo sistema di punteggio guidava il processo di addestramento, influenzando l'apprendimento e l'ottimizzazione della policy per generare nuove molecole.

#Risultati e Analisi

Nei nostri risultati, abbiamo esplorato le prestazioni di diversi algoritmi e tecniche di replay buffer. La combinazione di utilizzare campioni attuali e storici si è dimostrata efficace nel migliorare la diversità e l'attività delle molecole generate.

#Algoritmi On-Policy

Quando utilizzavamo algoritmi on-policy, abbiamo scoperto che incorporare l'intero lotto di molecole generate durante l'apprendimento migliorava i risultati. In particolare, abbiamo notato che la Massima Verosimiglianza Regolarizzata ha dato risultati migliori quando applicavamo un filtro di diversità. Questa combinazione ha portato a un numero maggiore di molecole attive e scaffolds, dimostrando la sua efficacia nel creare nuovi candidati.

Abbiamo anche osservato che, senza un filtro di diversità, la Massima Verosimiglianza Regolarizzata superava costantemente altri algoritmi nella generazione di molecole attive. L'uso di replay buffer basati su bin è stato particolarmente efficace nel mantenere la diversità senza sacrificare la qualità della ricompensa.

#Algoritmi Off-Policy

Per gli algoritmi off-policy come ACER e SAC, abbiamo scoperto che impiegare un replay buffer adeguato poteva migliorare significativamente le prestazioni. L'uso di dati storici ha permesso a questi algoritmi di esplorare lo spazio chimico in modo più efficace, portando alla generazione di molecole attive uniche.

In generale, la combinazione con le migliori prestazioni è stata ACER utilizzando il replay buffer storico dei bin. Ha mostrato promesse nella generazione di un alto numero di molecole attive mantenendo un livello medio di ricompensa episodica competitivo.

#Discussione

I nostri risultati evidenziano l'importanza di scegliere i giusti algoritmi di reinforcement learning e tecniche di replay buffer nel de novo drug design. I risultati indicano che, mentre si esplora lo spazio chimico, è necessario mantenere un equilibrio tra diversità ed efficacia.

L'uso di un filtro di diversità ha avuto effetti notevoli sulle prestazioni complessive, incoraggiando la generazione di strutture molecolari uniche piuttosto che ripetitive. D'altra parte, l'assenza di un filtro di diversità ha portato a un collasso della modalità, dove gli algoritmi iniziavano a produrre molecole simili ripetutamente.

I nostri esperimenti mostrano che sia gli approcci on-policy che off-policy hanno i loro vantaggi. I metodi on-policy eccellevano quando usavano batch completi correnti, mentre i metodi off-policy beneficiavano dalla mescolanza di esperienze passate.

#Conclusioni

Abbiamo esplorato vari algoritmi di reinforcement learning per generare nuove molecole simili ai farmaci attraverso la rappresentazione basata su SMILES. I nostri risultati rivelano che combinare tecniche di ottimizzazione delle policy appropriate con strategie di replay buffer efficaci è cruciale per migliorare sia la diversità che l'attività nelle molecole generate.

Lo studio conclude che la Massima Verosimiglianza Regolarizzata, in particolare quando combinata con un filtro di diversità, porta ai migliori risultati complessivi. Inoltre, le prestazioni di ACER indicano il suo potenziale di competere con i migliori approcci on-policy quando supportato da meccanismi di replay adeguati.

Questa ricerca sottolinea il valore dell'uso del machine learning nel design dei farmaci e fornisce una base per futuri lavori nell'esplorazione di nuovi composti che potrebbero portare a trattamenti efficaci.

Il codice sorgente dei nostri metodi è stato reso disponibile pubblicamente per incoraggiare ulteriori esplorazioni e sperimentazioni nel campo del reinforcement learning e della scoperta di farmaci.