Rôle du gène LRRK2 dans la maladie de Parkinson révélé

La maladie de Parkinson (MP) est une condition qui affecte le cerveau, entraînant des problèmes de mouvement et de coordination. Un acteur clé dans le développement de la maladie de Parkinson est un gène appelé LRRK2. Certaines modifications ou mutations de ce gène peuvent mener à des formes héréditaires de Parkinson. Ce gène joue un rôle dans le fonctionnement des cellules cérébrales, surtout dans une zone appelée la substance noire, où se trouvent des neurones producteurs de dopamine. Quand le gène LRRK2 est muté, ça peut causer des problèmes comme la perte de ces neurones à dopamine, ce qui est caractéristique de la maladie de Parkinson.

#Rôle de LRRK2

LRRK2 est impliqué dans l'ajout d'un marqueur chimique, appelé phosphate, à des protéines spécifiques qui aide à contrôler leur activité. Un groupe de protéines affectées par LRRK2 est les Rab GTPases, qui sont importantes pour déplacer les protéines dans les cellules. Ce mouvement est crucial pour le bon fonctionnement des cellules. Si LRRK2 modifie la fonction des protéines Rab, ça peut perturber ce processus et causer des problèmes dans la cellule, comme interférer avec la formation de structures appelées Cils primaires.

Les cils primaires sont de petites projections en forme de poils sur la surface des cellules qui jouent un rôle important dans la détection des signaux externes. Dans le contexte des cellules cérébrales, perdre ces cils peut affecter leur capacité à répondre à des signaux comme Sonic Hedgehog (Shh), qui est crucial pour la survie de certains neurones.

#L'impact de la perte de cils

Dans des études impliquant des souris avec des mutations dans LRRK2, les chercheurs ont observé que les Interneurones cholinergiques, un type de neurone qui aide à réguler l'activité cérébrale, avaient moins de cils primaires. Cette réduction de cils signifiait que ces neurones étaient moins capables de détecter les signaux Shh, conduisant à une gamme de problèmes, y compris une diminution de la production de Facteur neurotrophique dérivé des gliales (GDNF), une autre molécule importante qui soutient la survie des neurones.

Dans une série d'expériences, les chercheurs ont comparé le striatum dorsal, une partie du cerveau impliquée dans le mouvement et la coordination, chez des souris normales et celles avec des mutations LRRK2. Ils ont utilisé des techniques avancées comme le séquençage d'ARN à noyau unique pour voir comment l'activité génétique changeait dans différents types de cellules au sein de cette région.

#Analyse des neurones

Les chercheurs ont trouvé qu'il y avait quelques changements significatifs dans l'expression des gènes chez les neurones avec des mutations LRRK2 comparés aux neurones normaux. Certains gènes associés au développement et à la fonction des neurones étaient soit réduits, soit augmentés. Notamment, il y avait des réductions dans l'expression de GDNF, qui est vital pour la santé des neurones producteurs de dopamine.

Une protéine spécifique, Contactin 5, qui joue un rôle dans l'adhésion et la communication cellulaire, était plus active dans les neurones de souris mutantes LRRK2. Ça suggère que les neurones essaient de compenser la perte de signaux de communication due au manque de cils.

#Interneurones cholinergiques et perte de cils

Les interneurones cholinergiques peuvent être divisés en deux groupes basés sur leur activité génétique. Un groupe exprimait une protéine appelée ELAV Like RNA Binding Protein 2 (Elavl2), tandis que l'autre groupe exprimait le Récepteur Métabotropique du Glutamate 5 (Grm5). Fait intéressant, les neurones qui exprimaient Grm5 avaient tendance à avoir des niveaux plus élevés de LRRK2 et montraient une perte de cils plus significative comparés à ceux exprimant Elavl2.

Bien que la connexion entre LRRK2 et les cils était claire chez les souris, les raisons pour lesquelles certains types de cellules sont plus affectés que d'autres restent floues. On a trouvé que les astrocytes, un autre type de cellule cérébrale, ne perdaient pas leurs cils au même rythme que les interneurones cholinergiques, même s'ils exprimaient aussi LRRK2.

#Effets sur les astrocytes et d'autres types de cellules

Les astrocytes, ainsi que d'autres cellules comme les oligodendrocytes et les microglies, montraient aussi des changements dans l'expression génique quand LRRK2 était muté. Notamment, il y avait une diminution de la chaîne lourde de ferritine (Fth1), un gène qui aide à contrôler les niveaux de fer dans les cellules. Des niveaux plus bas de ce gène pourraient rendre ces cellules plus vulnérables au stress oxydatif, ce qui peut endommager les cellules au fil du temps.

Fait intéressant, l'expression d'un autre ARN non codant appelé MALAT1 a augmenté dans divers types de cellules. Cet ARN non codant joue un rôle dans divers processus cellulaires, y compris la stabilité et la croissance des connexions neuronales. Comment cette expression accrue affecte la fonction cellulaire reste à déterminer.

#Études humaines

Pour comprendre si ces résultats chez les souris s'appliquent aussi aux humains, les chercheurs ont examiné des échantillons de cerveau post-mortem d'individus atteints de la maladie de Parkinson. Ils ont découvert que les interneurones cholinergiques humains montraient une perte significative de cils, similaire à ce qui était observé chez les souris mutantes. Plus frappant encore, la perte de cils était cohérente à travers différentes formes de maladie de Parkinson, que ce soit à cause de mutations génétiques comme LRRK2 ou d'autres formes plus courantes de la maladie.

En revanche, les neurones épineux moyens, qui sont plus abondants dans le striatum, avaient tendance à conserver leurs cils. Cette observation suggère que ces neurones pourraient avoir une résilience différente aux changements causés par les mutations de LRRK2 par rapport aux interneurones cholinergiques.

#Perte neuronale et progression de la maladie

Au fur et à mesure que la maladie progresse, la perte de neurones cholinergiques a été observée tant chez les souris que dans les échantillons de cerveau humain. Dans le modèle de souris LRRK2 G2019S, la densité des interneurones cholinergiques a diminué au fil du temps. Chez les humains, en particulier chez ceux ayant des formes génétiques et idiopathiques de Parkinson, il y avait une réduction significative du nombre de neurones cholinergiques.

Cette perte d'interneurones cholinergiques peut conduire à un signalement et une coordination altérés dans les circuits striataux, ce qui peut contribuer aux symptômes moteurs couramment observés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

#Conclusion

Les recherches sur LRRK2 et son impact sur les cils primaires fournissent des perspectives cruciales sur les mécanismes sous-jacents de la maladie de Parkinson. La perte de cils dans certaines cellules cérébrales est corrélée à des voies de signalement réduites qui soutiennent la santé des neurones, entraînant des changements dans l'expression des gènes et la perte neuronale. Ces changements peuvent affecter de manière significative le fonctionnement des circuits cérébraux, contribuant finalement aux problèmes moteurs associés à la maladie de Parkinson.

Des investigations supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement les implications de ces résultats et explorer d'éventuelles stratégies thérapeutiques qui pourraient aborder les mécanismes sous-jacents responsables de la perte neuronale dans la maladie de Parkinson. L'objectif est de développer des interventions qui peuvent restaurer un signalement normal et améliorer la survie des neurones chez les personnes affectées.