Comment S. pneumoniae perturbe les protéines des cellules hôtes

Streptococcus pneumoniae, aussi connu sous le nom de pneumocoque, est un type de bactérie qui vit généralement dans les voies respiratoires supérieures de personnes en bonne santé sans provoquer de symptômes. Mais chez certains groupes de gens, ça peut causer de graves infections dans les poumons et d'autres parties du corps, entraînant des taux élevés de maladie et de mortalité. Cette bactérie est surtout connue pour provoquer des pneumonies, mais elle peut aussi entrer dans le sang et causer des maladies comme la septicémie, la méningite et l'endocardite.

Il y a plus de 100 types différents de pneumocoques, classés selon leur enveloppe sucrée. Cette enveloppe joue un rôle dans la gravité des infections. Le pneumocoque a plusieurs façons de se transformer d'une bactérie inoffensive en une qui peut causer des maladies. Ça inclut des protéines sur sa surface qui l'aident à interagir avec les cellules hôtes et les systèmes immunitaires humains.

Un facteur important qui aide la bactérie à causer des problèmes est une toxine appelée Pneumolysine (PLY). Cette toxine peut endommager les cellules hôtes en faisant des trous dans leur couche externe, permettant à la bactérie d'établir des infections et d'éviter d'être attaquée par le système immunitaire. PLY fonctionne à travers un processus complexe où plusieurs morceaux de toxine se rejoignent pour créer une grande ouverture dans la membrane de la cellule hôte.

Des études ont montré que la pneumolysine peut nuire aux cellules pulmonaires, déclencher des réponses immunitaires et entraver la fonction des cellules immunitaires appelées neutrophiles. Les souches de bactéries qui manquent de cette toxine sont moins efficaces pour causer des maladies.

#Protéines ancrées GPI (GPI-APs)

Les protéines ancrées par GPI sont un type spécial de protéine que l'on trouve à la surface de nombreux organismes différents, y compris les humains. Ces protéines ont un ancrage spécial fait de sucres et de graisses, les aidant à rester collées à l'extérieur des membranes cellulaires. Les GPI-APs ont plusieurs fonctions comme sentir l'environnement, aider les cellules à coller ensemble et modifier les réponses immunitaires.

L'ancre GPI est fixée à la fin de la protéine par un processus soigneusement contrôlé, et elles atteignent la surface de la cellule en se déplaçant à travers différentes structures cellulaires. Dans certaines cellules, les GPI-APs sont dirigées vers une partie spécifique de la surface cellulaire, où elles s'organisent dans des zones riches en graisses et en cholestérol.

Les GPI-APs peuvent être retirées de la surface cellulaire par certaines enzymes ou peuvent être réintégrées dans la cellule par un processus appelé endocytose, où elles sont recyclées pour une utilisation future.

#Rho GTPases : Régulateurs clés

Les Rho GTPases sont de petites protéines qui agissent comme des interrupteurs dans les cellules, allumant et éteignant des signaux qui contrôlent diverses fonctions cellulaires. Lorsqu'elles sont activées, elles interagissent avec d'autres protéines pour démarrer des processus spécifiques au sein de la cellule. Les Rho GTPases jouent un rôle crucial dans la façon dont les cellules gèrent le mouvement des matériaux à l'intérieur, y compris pendant les processus d'endocytose et d'exocytose.

Une Rho GTPase spécifique, Cdc42, a été identifiée comme un facteur important dans l'absorption des GPI-APs par la cellule. L'activation de Cdc42, avec les niveaux de cholestérol dans la membrane cellulaire, semble réguler comment les GPI-APs sont réintégrées dans la cellule après avoir été exposées à certains stimuli.

De nombreuses GPI-APs sont impliquées dans la gestion des réponses immunitaires. L'une d'elles, CD73, produit un messager appelé adénosine extracellulaire (EAD). Ce messager joue un rôle important dans la façon dont le corps réagit aux dommages et aux infections. CD73 est vital pour lutter contre les infections pneumococciques, car l'absence de cette enzyme rend les souris plus susceptibles aux bactéries.

Fait intéressant, l'expression de CD73 diminue dans les neutrophiles qui migrent vers les poumons pendant une infection pneumococcique, suggérant que les bactéries pourraient altérer les niveaux de CD73 sur les cellules hôtes.

#L'impact de S. Pneumoniae sur GPI-APs

De nouvelles découvertes montrent que l'infection par S. pneumoniae peut diminuer l'expression de CD73 à la surface des cellules épithéliales pulmonaires. Cette réduction semble être un effet large causé par la présence de pneumolysine et dépend de sa capacité à former des pores dans la membrane cellulaire. La baisse de l'expression de CD73 n'est pas causée par la libération de la protéine de la cellule, mais plutôt par son internalisation, qui se produit à travers un processus qui dépend de RhoA et Cdc42.

De plus, l'internalisation des GPI-APs est associée à une réduction des dommages cellulaires en réponse à la pneumolysine. Ces découvertes soutiennent l'idée que la réparation des dommages causés par l'infection peut aider les bactéries à échapper à la réponse immunitaire.

#Évidence expérimentale

Pour étudier les effets de S. pneumoniae sur les GPI-APs, des chercheurs ont réalisé des expériences avec des souris. Ils ont découvert qu'après avoir infecté les souris avec le pneumocoque, il y avait une diminution significative de l'expression de CD73 dans les cellules pulmonaires comparé aux souris non infectées. Cependant, la quantité d'une autre protéine, CD39, est restée inchangée.

De même, dans des cellules épithéliales pulmonaires humaines (cellules H292), l'exposition au pneumocoque a conduit à une diminution dépendante de la dose de l'expression de CD73. Les chercheurs voulaient voir si d'autres GPI-APs étaient aussi affectées et ont trouvé que les niveaux de CD55 et CD59 avaient également diminué après l'infection, tandis que les niveaux d'autres types de protéines avaient augmenté.

Dans des cellules épithéliales polarisées, les chercheurs ont démontré que la réduction des GPI-APs induite par le pneumocoque est toujours observée, pointant vers un mécanisme spécifique par lequel les bactéries altèrent les fonctions des cellules hôtes.

#Le rôle de PLY dans la réduction des GPI-APs

Pour déterminer si la réduction de CD73 était due à la souche spécifique de pneumocoque, les chercheurs ont testé différentes souches et ont confirmé que l'effet était cohérent à travers plusieurs souches. Ils ont également découvert que le pneumocoque tué par la chaleur ne réduisait pas les niveaux de CD73, indiquant que des bactéries vivantes ou leurs composants actifs sont essentiels pour cette réduction.

Lorsque les chercheurs ont testé la pneumolysine, ils ont constaté qu'elle était nécessaire pour la réduction de CD73. Les cellules traitées avec de la pneumolysine recombinante ont montré une diminution des niveaux de CD73 de manière dépendante de la dose. Des études ont encore démontré que des mutants de pneumolysine qui ne forment pas de pores ne réduisaient pas les niveaux de CD73, affirmant ainsi le rôle de la formation de pores dans ce processus.

En plus, il était nécessaire d’explorer si la mort cellulaire jouait un rôle dans la réduction des niveaux de GPI-AP. Ils ont découvert que bien que le pneumocoque induisait la mort cellulaire, la réduction des GPI-AP était observée même dans des cellules non apoptotiques, renforçant l'idée que la réduction observée n'est pas simplement une conséquence de la mort cellulaire.

#Internalisation des GPI-APs lors de l'infection

Ces découvertes ont conduit les chercheurs à vérifier si l'infection par S. pneumoniae déclenchait l'internalisation des GPI-APs. En utilisant l'imagerie microscopique, ils ont observé qu'après infection, les GPI-APs, qui sont normalement réparties uniformément à la surface de la cellule, étaient devenues regroupées à l'intérieur des cellules.

Pour confirmer cette observation, les chercheurs ont découvert que la quantité totale de GPI-APs associées aux cellules ne changeait pas pendant l'infection, suggérant que les GPI-APs étaient retirées de la surface sans affecter le réservoir global disponible pour les cellules.

D'autres études impliquant d'autres toxines ont montré qu'elles conduisaient aussi à une internalisation similaire des GPI-APs, indiquant que ce n'est pas une caractéristique unique de la pneumolysine mais peut s'appliquer à d'autres toxines qui causent des dommages aux cellules hôtes.

#Le rôle des Rho GTPases

Pour comprendre le mécanisme derrière l'internalisation des GPI-APs, les chercheurs se sont intéressés au rôle des Rho GTPases. Ils ont découvert que bloquer les Rho GTPases en utilisant des inhibiteurs spécifiques annulait la capacité du pneumocoque à réduire l'expression des GPI-APs à la surface, indiquant que RhoA et Cdc42 sont clés pour ce processus.

D'autres expériences utilisant l'interférence par ARN (RNAi) pour réduire Cdc42 et RhoA ont montré que ces protéines sont essentielles pour l'internalisation des GPI-APs lors de l'infection.

Fait intéressant, ils ont découvert que la pneumolysine peut activer rapidement et temporairement RhoA et Cdc42 lorsqu'elle est ajoutée aux cellules, suggérant que la toxine déclenche rapidement les mécanismes cellulaires pour initier l'internalisation des GPI-APs.

#Interactions entre GPI-APs et PLY

Les interactions entre la pneumolysine et les cellules hôtes sont complexes. Bien que d'autres toxines aient besoin des GPI-APs pour former des pores, la pneumolysine ne nécessite pas la présence de ces protéines à la surface des cellules hôtes pour la formation de pores.

Cette découverte suggère que, bien que la pneumolysine interagisse avec les GPI-APs, elle peut encore exercer ses effets nuisibles indépendamment d'elles.

#Mécanismes de réparation de la membrane

L'étude a également soulevé des questions sur la façon dont les cellules hôtes parviennent à réparer et récupérer des dommages infligés par la pneumolysine et d'autres toxines. Lorsque les cellules hôtes subissent des dommages, elles peuvent initier des mécanismes de réparation, et l'internalisation des GPI-APs semble faire partie de ce processus.

Des preuves épidémiologiques suggèrent qu'une réparation efficace de la membrane est cruciale pour la survie cellulaire pendant les infections. Les données ont montré que les cellules ayant des niveaux réduits de GPI-AP pendant l'infection pneumococcique étaient moins susceptibles d'être endommagées par la pneumolysine, indiquant qu'un mécanisme de réparation potentiel se met en place.

#Conclusion

En résumé, S. pneumoniae utilise plusieurs stratégies pour réduire l'expression à la surface des protéines ancrées par GPI sur les cellules hôtes, principalement par l'action de sa toxine pneumolysine. L'internalisation de ces protéines est un processus complexe régulé par les Rho GTPases hôtes et est associée à un niveau réduit de dommages cellulaires.

Comprendre ces interactions entre S. pneumoniae et les cellules hôtes peut donner un aperçu de la façon dont les bactéries prospèrent dans un environnement hôte et pourrait mener à de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre les infections causées par ce pathogène. Les découvertes soulignent le double rôle de la pneumolysine, qui facilite non seulement l'infection mais déclenche aussi des mécanismes de réparation hôte qui pourraient aider les bactéries à échapper aux réponses immunitaires. D'autres études sont nécessaires pour explorer pleinement les mécanismes sous-jacents et les implications potentielles pour les stratégies de traitement et de prévention.