Las vacas lideran el camino en la investigación de la vacuna contra el VIH
Las vacas muestran potencial para desarrollar anticuerpos contra el VIH, destacando nuevas estrategias de vacunas.
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Tabla de contenidos
Los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs) son tipos especiales de anticuerpos que pueden combatir muchas cepas diferentes de VIH, un virus que causa el SIDA. Lo hacen al atacar áreas del virus que no cambian mucho, lo que los hace efectivos contra varias formas de VIH. Los investigadores creen que crear vacunas que puedan activar estos bnAbs es crucial para una vacuna exitosa contra el VIH.
El desafío de inducir bnAbs
Los estudios han mostrado que las personas infectadas con VIH pueden desarrollar bnAbs con el tiempo, pero estos anticuerpos a menudo tienen características únicas. Por ejemplo, suelen tener altos niveles de mutaciones y bucles más largos en sus estructuras. En contraste, cuando se les da a animales como ratones o monos vacunas que contienen partes del virus VIH, tienden a producir más anticuerpos que no neutralizan el virus de manera efectiva.
Los científicos han propuesto diferentes modelos para explicar por qué esto sucede. Un modelo sugiere que las Células B, que producen anticuerpos, podrían preferir atacar partes del virus que son más fáciles de alcanzar en lugar de los objetivos más difíciles de los bnAbs. Otro modelo sugiere que hay menos células B en el cuerpo que pueden atacar efectivamente los sitios de bnAb, lo que hace más difícil desarrollar una respuesta efectiva.
Para superar estos desafíos, se necesitan nuevos diseños de vacunas que estimulen efectivamente las respuestas de las células B que apunten a las áreas más conservadas y críticas del virus.
El V2-apex como un objetivo clave
Entre las muchas áreas del virus VIH, el V2-apex es un objetivo prometedor para crear bnAbs. Para desarrollar vacunas efectivas, los científicos están trabajando en diseñar Inmunógenos, sustancias que pueden provocar una respuesta inmune, que puedan alcanzar y activar las células B con los receptores adecuados capaces de atacar esta área.
Un gran desafío es que los bnAbs que atacan el V2-apex suelen tener bucles mucho más largos que el promedio, lo que les permite interactuar efectivamente con el virus. Sin embargo, estos anticuerpos largos son relativamente raros en el sistema inmune humano. Esta rareza hace difícil generar una respuesta inmune fuerte usando métodos tradicionales de vacunación.
Curiosamente, las vacas tienen sistemas inmunes únicos que pueden producir un conjunto diferente de anticuerpos. Alrededor del diez por ciento de los anticuerpos de las vacas tienen estos bucles extremadamente largos, que pueden alcanzar hasta 70 aminoácidos de longitud. Debido a que las vacas pueden producir estas largas estructuras CDRH3, podrían ofrecer un modelo útil para estudiar cómo inducir bnAbs contra el VIH.
Estudios de inmunización anteriores
Estudios pasados han mostrado que las vacas podían desarrollar cierta actividad neutralizante contra el VIH cuando eran vacunadas con piezas del virus. Estos anticuerpos eran generalmente específicos para ciertas áreas del virus, pero las respuestas no eran amplias. Estudios posteriores usando una versión bien estructurada del virus llevaron a fuertes respuestas de anticuerpos en vacas en solo unas pocas semanas. Sin embargo, estas respuestas principalmente atacaron otras áreas, no el sitio V2-apex.
Nuevas estrategias de inmunización
En investigaciones recientes, los científicos buscaron determinar si podían inducir bnAbs contra el V2-apex en vacas usando estrategias de inmunización focalizadas. Dos grupos de vacas fueron inmunizadas con una serie de diferentes inmunógenos durante un año. Un grupo recibió una combinación de SIV (un virus simio similar al VIH) e inmunógenos de VIH, mientras que el otro grupo solo recibió inmunógenos de VIH.
El objetivo era determinar si usar un primer SIV y un refuerzo de VIH ayudaría a las vacas a enfocar sus respuestas inmunes en el sitio V2-apex. Los investigadores recogieron muestras de sangre para monitorear cuán bien estaban respondiendo los sistemas inmunes de las vacas durante el proceso de inmunización.
Resultados de la inmunización
Después de completar el proceso de inmunización, los científicos encontraron que, aunque ambos grupos de vacas pudieron desarrollar algunos anticuerpos neutralizantes, aquellos que fueron inmunizados con el enfoque centrado en el V2-apex mostraron una respuesta neutralizante cruzada significativa aunque retrasada. Esto significa que los anticuerpos producidos podían reconocer y neutralizar varias cepas de VIH.
La vaca que recibió la primación mixta con SIV y VIH mostró un rango más amplio de neutralización en comparación con aquellas que solo recibieron las vacunaciones de VIH. Esto ilustró el potencial de usar una combinación de cepas para mejorar las respuestas inmunes.
Desarrollo de respuestas de anticuerpos
A medida que avanzaban las inmunizaciones, los investigadores continuaron monitoreando y evaluando las respuestas de anticuerpos en las vacas. Descubrieron que las vacas desarrollaron la capacidad de neutralizar varias cepas diferentes del virus, aunque no todas. Las respuestas variaron entre las vacas, con algunas mostrando neutralización más fuerte que otras.
Las pruebas indicaron que ciertos residuos clave en el virus impactaron cuán bien los anticuerpos podían neutralizarlo. Algunas mutaciones en el virus dificultaron que los anticuerpos se unieran efectivamente, lo que resaltó la complejidad de desarrollar vacunas efectivas.
Caracterización de anticuerpos
Para entender mejor las especificidades de los anticuerpos producidos por las vacas, los investigadores utilizaron varias técnicas para mapear los epítopos, o regiones específicas atacadas por los anticuerpos. Realizaron pruebas para ver cómo los anticuerpos competían con anticuerpos neutralizantes conocidos contra el VIH.
Las vacas mostraron una competencia significativa con algunos bnAbs bien conocidos, lo que indica que estaban atacando áreas similares en el virus VIH.
Aislamiento de Anticuerpos Monoclonales
Los investigadores llevaron esto un paso más allá al aislar anticuerpos monoclonales de las vacas. Clasificaron células inmunes de las vacas y las secuenciaron para identificar los anticuerpos específicos que estaban siendo producidos. Este proceso reveló que muchos de los anticuerpos aislados tenían bucles CDRH3 largos, enfatizando la ventaja que estos anticuerpos únicos de vaca podrían tener en la neutralización del VIH.
Análisis estructural de anticuerpos
Para obtener una comprensión más profunda, los científicos exploraron las estructuras de los anticuerpos aislados. Determinaron cómo los anticuerpos interactuaban con el virus VIH a nivel molecular. Esto incluía entender cómo las largas regiones CDRH3 de los anticuerpos podían penetrar y unirse efectivamente con el virus.
Comparación con anticuerpos humanos
El estudio destacó las diferencias y similitudes entre los anticuerpos de vaca y humanos. Aunque los anticuerpos de vaca son estructuralmente únicos, exhiben comportamientos que son cruciales para neutralizar el VIH de manera similar a algunos bnAbs humanos. Esto abre potenciales vías para usar anticuerpos de vaca en aplicaciones terapéuticas y sugiere que hay una capacidad inherente en los anticuerpos de vaca para reconocer y neutralizar el VIH.
Implicaciones para el desarrollo de vacunas
El éxito de inducir bnAbs en vacas contra el sitio V2-apex tiene implicaciones significativas para el desarrollo de vacunas contra el VIH. Resalta que los inmunógenos deben ser adaptados para estimular efectivamente la producción de los anticuerpos correctos. El estudio también sugiere que las vacas pueden ser un modelo valioso para investigar cómo desarrollar respuestas de neutralización amplia en otros animales y potencialmente en humanos.
Conclusión
En resumen, esta investigación demostró que las estrategias de inmunización centradas en el sitio V2-apex podrían inducir anticuerpos ampliamente neutralizantes en vacas. Estos resultados no solo subrayan el potencial de los anticuerpos de vaca en la lucha contra el VIH, sino que también sirven como una hoja de ruta para crear vacunas más efectivas contra el VIH. Se necesitarán más estudios para refinar estos enfoques y, en última instancia, contribuir al desarrollo de una vacuna exitosa contra el VIH para los humanos.
Título: Immunization of cows with HIV envelope trimers generates broadly neutralizing antibodies to the V2-apex from the ultralong CDRH3 repertoire
Resumen: The generation of broadly neutralizing antibodies (bnAbs) to specific HIV epitopes of the HIV Envelope (Env) is one of the cornerstones of HIV vaccine research. The current animal models we use have been unable to reliable produce a broadly neutralizing antibody response, with the exception of cows. Cows have rapidly and reliably produced a CD4 binding site response by homologous prime and boosting with a native-like Env trimer. In small animal models other engineered immunogens previously have been able to focus antibody responses to the bnAb V2-apex region of Env. Here, we immunized two groups of cows (n=4) with two regiments of V2-apex focusing immunogens to investigate whether antibody responses could be directed to the V2-apex on Env. Group 1 were immunized with chimpanzee simian immunodeficiency virus (SIV)-Env trimer that shares its V2-apex with HIV, followed by immunization with C108, a V2-apex focusing immunogen, and finally boosted with a cross-clade native-like trimer cocktail. Group 2 were immunized with HIV C108 Env trimer followed by the same HIV trimer cocktail as Group 1. Longitudinal serum analysis showed that one cow in each group developed serum neutralizing antibody responses to the V2-apex. Eight and 11 bnAbs were isolated from Group 1 and Group 2 cows respectively. The best bnAbs had both medium breadth and potency. Potent and broad responses developed later than previous CD4bs cow bnAbs and required several different immunogens. All isolated bnAbs were derived from the ultralong CDRH3 repertoire. The finding that cow antibodies can target multiple broadly neutralizing epitopes on the HIV surface reveals important insight into the generation of immunogens and testing in the cow animal model. The exclusive isolation of ultralong CDRH3 bnAbs, despite only comprising a small percent of the cow repertoire, suggests these antibodies outcompete the long and short CDRH3 antibodies during the bnAb response. Author SummaryThe elicitation of epitope-specific broadly neutralizing antibodies is highly desirable for an HIV vaccine as bnAbs can prevent HIV infection in robust animal challenge models and humans, but to date, cows are the only model shown to reliably produce HIV bnAb responses on Envelope (Env) immunization. These responses involve Abs with ultralong CDRH3s and are all directed to a single site, the CD4 binding site. To determine whether this is a unique phenomenon or whether cow antibodies can target further bnAb sites on Env, we employed an immunization protocol that generated cow bnAbs to a second site, the V2-apex. We conclude that ultralong CDRH3s are well adapted to penetrate the glycan shield of HIV Env and recognize conserved regions and may constitute protein units, either in the context of antibodies or in other engineered proteins, that could be deployed as anti-HIV reagents.
Autores: Devin Sok, P. Altman, G. Ozorowski, R. Stanfield, J. Haakenson, M. Appel, M. Parren, W.-H. Lee, H. Sang, J. Woehl, K. Saye-Francisco, C. Joyce, G. Song, K. Porter, E. Landais, R. Andrabi, I. Wilson, A. Ward, W. Mwangi, V. Smider, D. Burton
Última actualización: 2024-02-14 00:00:00
Idioma: English
Fuente URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.13.580058
Fuente PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.13.580058.full.pdf
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