Daño en el ADN y su papel en las enfermedades neurodegenerativas

Mantener información genética precisa es clave para el buen funcionamiento de las células, sobre todo en las neuronas de larga vida en el cerebro. Sin embargo, el ADN en estas células puede dañarse por varios factores, lo que provoca problemas importantes que afectan cómo se leen los genes y cómo se producen las proteínas. Este daño puede causar cambios en la estructura del ADN, como pequeñas alteraciones en los componentes del ADN, así como rupturas más significativas que pueden interrumpir las operaciones celulares normales.

Para lidiar con este daño, las células tienen sistemas de reparación. Pero a veces, estos sistemas pueden tener dificultades, especialmente en las neuronas que no se dividen mucho. Con la edad, las neuronas pueden acumular más errores en su ADN, lo que puede aumentar el riesgo de enfermedades como Alzheimer, Parkinson y otras formas de demencia.

Además, si el Daño en el ADN se vuelve demasiado grande y no se resuelve, puede desencadenar el envejecimiento celular e incluso la muerte. Esto puede suceder a través de vías comunes como la apoptosis, donde las células se autodestruyen. A veces, también se activan vías únicas, mostrando lo complejo que pueden ser las respuestas al daño en el ADN.

Curiosamente, el daño en el ADN se ha relacionado con la formación de pequeñas estructuras dentro de las células llamadas micronúcleos y fragmentos de cromatina que se encuentran fuera del núcleo. Estas pueden llevar a inflamación y pueden interferir con cómo se comportan las proteínas en el cerebro, contribuyendo potencialmente a enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

#La relación entre el daño en el ADN y las Enfermedades neurodegenerativas

Dado que el daño en el ADN tiende a aumentar con la edad, y considerando cómo las neuronas son particularmente vulnerables a este daño, tiene sentido que los científicos estén mirando cada vez más el daño en el ADN como un factor clave en varias enfermedades cerebrales relacionadas con la edad. Condiciones como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Parkinson (EP) están siendo examinadas desde esta perspectiva.

Particularmente en la enfermedad de Parkinson, los investigadores han observado una cantidad significativa de daño en el ADN en el tejido cerebral de personas que tenían la enfermedad. Tanto la EP como una condición relacionada conocida como demencia con Cuerpos de Lewy (DLB) muestran una característica común: la acumulación de grumos de proteínas llamados cuerpos de Lewy en las células cerebrales. La principal proteína involucrada en estos cuerpos de Lewy es la Alfa-sinucleína. Los estudios han demostrado que cuando ocurre daño en el ADN, a menudo coincide con problemas relacionados con la alfa-sinucleína.

Mientras que la conexión entre el daño en el ADN y la enfermedad de Parkinson se está volviendo más clara, el papel específico de los procesos de reparación del ADN en la DLB aún no se comprende del todo. Sin embargo, hay evidencia que sugiere que la presencia de alfa-sinucleína anormal en el núcleo de las células podría jugar un papel en la inestabilidad de la información genética y el daño en el ADN.

#Resumen de la investigación

En este estudio, usamos tejido cerebral de personas diagnosticadas con DLB y lo comparó con tejido cerebral de individuos que no tenían enfermedades neurodegenerativas. Nuestro objetivo era observar cómo los eventos de daño en el ADN y los cambios en el núcleo se relacionan con la DLB. Recolectamos muestras de tejido fijas y congeladas para analizar diferentes aspectos de la reparación y daño en el ADN.

#Muestras de tejido cerebral

El tejido cerebral que estudiamos provino de colecciones de individuos diagnosticados con DLB, así como de individuos de control sin enfermedades neurodegenerativas. Las secciones de tejido fueron procesadas para varias técnicas de laboratorio, incluida la inmunohistoquímica, que nos permite ver proteínas específicas en las muestras de tejido.

#Analizando el daño en el ADN

Para evaluar el daño en el ADN, nos centramos en varios marcadores que indican la presencia de rupturas de cadena simple (SSBs) y rupturas de cadena doble (DSBs). Encontramos que los niveles de DSBs eran significativamente más altos en células nerviosas y no nerviosas de casos de DLB en comparación con los controles. Por otro lado, los niveles de SSBs permanecieron similares entre los dos grupos. Estos hallazgos sugieren un aumento generalizado de DSBs en los cerebros de personas con DLB.

#El papel de la alfa-sinucleína

Luego, queríamos ver cómo la presencia de alfa-sinucleína anormal en las células estaba relacionada con el daño en el ADN observado. Descubrimos que los niveles de una forma de alfa-sinucleína que a menudo está modificada en estados de enfermedad estaban efectivamente aumentados en los casos de DLB. Además, cuando analizamos la correlación entre los niveles de ADN dañado y la alfa-sinucleína modificada, encontramos una relación significativa. Esto implica que la presencia de alfa-sinucleína modificada en el núcleo podría estar contribuyendo al daño en el ADN observado.

#La importancia de las rupturas de cadena doble

Las rupturas de cadena doble son una forma seria de daño en el ADN, y necesitan ser reparadas rápidamente para evitar más complicaciones. En células post-mitóticas, como las neuronas, la principal vía de reparación para DSBs es la unión no homóloga de extremos (NHEJ). Este proceso a menudo está sujeto a errores y puede llevar a mutaciones. Los científicos han observado que en otros modelos de enfermedades neurodegenerativas, incluida ELA y EP, los mecanismos de reparación del ADN pueden estar comprometidos, lo que lleva a una acumulación de DSBs.

En nuestro estudio, notamos que las proteínas involucradas en el proceso de reparación de DSBs estaban aumentadas en los cerebros de pacientes con DLB. Esto sugiere que las células estaban intentando responder al aumento en el daño en el ADN, a pesar de que puede que no hayan sido efectivas al repararlo.

Además de examinar aspectos de la reparación del ADN, también analizamos la distribución de estos materiales genómicos dañados dentro de los cuerpos de Lewy. Nuestros hallazgos indicaron una presencia considerable de marcadores de daño en el ADN dentro de estas estructuras corporales, lo que sugiere un posible vínculo entre la agregación de alfa-sinucleína y la acumulación de ADN dañado.

#Conclusión

En general, este estudio resalta la relación crucial entre el daño en el ADN y las enfermedades neurodegenerativas. Sugiere que a medida que el daño en el ADN se acumula en el cerebro, puede contribuir a las patologías observadas en enfermedades como DLB y EP. La presencia de ADN dañado dentro de los cuerpos de Lewy también indica que estas estructuras pueden jugar un papel en el proceso de la enfermedad.

Además, el aumento de proteínas de reparación del ADN indica que las células están respondiendo al daño, pero a menudo no de manera efectiva. Esto plantea preguntas sobre la verdadera capacidad de estos procesos de reparación en el contexto del envejecimiento y la neurodegeneración.

La investigación futura será clave para desmenuzar estas relaciones y entender cómo la presencia de alfa-sinucleína y otras proteínas pueden influir en las vías de reparación del ADN en enfermedades neurodegenerativas. Comprender estos mecanismos puede ayudar a desarrollar terapias dirigidas a preservar la integridad genómica en poblaciones vulnerables, particularmente en el cerebro envejecido. Esto será vital para abordar no solo los síntomas de estas enfermedades, sino también las disfunciones celulares subyacentes que contribuyen a su progresión.