Entendiendo la proteína Spike del SARS-CoV-2
Una mirada más cercana al papel de la proteína espiga en la infección por COVID-19.
Sabrina Lusvarghi, Russell Vassell, Brittany Williams, Haseebullah Baha, Sabari Nath Neerukonda, Carol D. Weiss
― 7 minilectura
Tabla de contenidos
- La Estructura de la Proteína Espiga
- Cómo Funciona la Proteína Espiga
- El Papel de los Péptidos en el Estudio de la Proteína Espiga
- Diferentes Tipos de Espigas y Sus Variantes
- Potencia de los Péptidos y Vías de Infección
- Atrapando Intermediarios de la Espiga con Péptidos
- Impacto de los Anticuerpos en los Cambios Conformacionales de la Proteína Espiga
- La Complejidad de la Fusión de Membranas Mediadas por Espigas
- Explorando el Futuro de Tratamientos y Vacunas
- Conclusión
- Fuente original
SARS-CoV-2 es el virus responsable de COVID-19. Este virus tiene una estructura especial llamada proteína espiga que le ayuda a entrar en las células humanas. La proteína espiga se puede pensar como una llave que abre la puerta de nuestras células, permitiendo que el virus entre y cause la infección. Para entender cómo sucede esto, necesitamos explorar las partes de la proteína espiga y cómo trabajan juntas.
La Estructura de la Proteína Espiga
La proteína espiga consiste en tres unidades idénticas llamadas monómeros. Cada monómero tiene dos partes principales: S1 y S2. La parte S1 ayuda al virus a engancharse a nuestras células, mientras que la parte S2 es crucial para el proceso de entrada. Cuando el virus se acerca a una célula, la proteína espiga cambia de forma. Este cambio de forma le permite unirse a un receptor en la superficie celular llamado ACE2. Piensa en ACE2 como la manija de la puerta que la llave espiga gira para abrir la puerta.
Cómo Funciona la Proteína Espiga
Una vez que la proteína espiga se une a ACE2, ocurren una serie de cambios. Primero, la proteína espiga se hace más accesible para que otras proteínas en nuestras células interactúen con ella. Una de estas proteínas importantes se llama TMPRSS2, que corta la proteína espiga en puntos específicos. Este proceso de corte es esencial para que el virus entre en la célula.
Después de que la proteína espiga es cortada, sufre más cambios. La parte S2 de la espiga se extiende y se pliega en una forma que le permite fusionarse con la membrana celular. Esta fusión es crítica porque crea un poro a través del cual el virus puede pasar y entregar su material genético a la célula huésped.
El Papel de los Péptidos en el Estudio de la Proteína Espiga
Los investigadores han desarrollado pequeñas piezas de proteínas llamadas péptidos que pueden interferir con la capacidad de la proteína espiga para fusionarse con las membranas celulares. Un péptido de este tipo se llama HR2. Usando este péptido, los científicos pueden atrapar la proteína espiga en diferentes formas, particularmente en las formas intermedias que ocurren durante el proceso de fusión.
Los péptidos como HR2 actúan como una especie de "ladrón de paso" durante la transformación de la proteína espiga. Se unen a partes específicas de la proteína espiga, impidiendo que complete el proceso de entrada. Esto es útil para estudiar cómo funciona la proteína espiga y cómo podríamos bloquearla para prevenir infecciones.
Diferentes Tipos de Espigas y Sus Variantes
SARS-CoV-2 no es solo un virus único; tiene muchas variantes que pueden comportarse de diferentes maneras. Algunas variantes tienen proteínas espiga ligeramente diferentes, lo que puede afectar cuán bien se unen a las células o cuán efectivamente pueden ingresar a ellas. Por ejemplo, la variante D614G tiene un pequeño cambio que la hace mejor en infectar células.
Los investigadores han estudiado varias variantes, incluyendo Delta y Ómicron, comparando cómo sus proteínas espiga interactúan con nuestras células y cuán efectivamente pueden ser bloqueadas por péptidos. Estos estudios son significativos para el desarrollo de vacunas y entender qué variantes pueden volverse más dominantes.
Potencia de los Péptidos y Vías de Infección
No todos los péptidos son iguales. Algunos son mejores para bloquear la proteína espiga que otros, dependiendo de las condiciones. La forma en que el virus entra a la célula también puede afectar cuán bien funciona un péptido. Hay dos vías principales para la entrada viral: fusión directa con la membrana celular o usando vías endosomales (como entrar a través de una puerta secreta).
Los estudios muestran que ciertos péptidos funcionan mejor si el virus utiliza la vía de entrada directa en comparación con la vía endosomal. Esto es algo que los científicos pueden probar en el laboratorio usando células que expresan receptores ACE2 o ACE2/TMPRSS2.
Atrapando Intermediarios de la Espiga con Péptidos
Al usar péptidos HR2 diseñados especialmente, los investigadores pueden atrapar la proteína espiga en formas intermedias que ocurren justo antes de que se produzca la fusión. Este atrapamiento es crítico porque ayuda a los científicos a observar estas formas y comprender mejor cómo la proteína espiga transita de sus formas pre-fusión a post-fusión.
Cuando los investigadores añadieron péptidos HR2 a las células, pudieron ver que las proteínas espiga se detuvieron antes de terminar su trabajo de fusionarse con la célula. Curiosamente, atrapar estos intermediarios puede variar con diferentes variantes de la proteína espiga.
Impacto de los Anticuerpos en los Cambios Conformacionales de la Proteína Espiga
Los anticuerpos son jugadores importantes en nuestra defensa inmune. Algunos anticuerpos pueden unirse a la proteína espiga y afectar su forma. Los investigadores estudiaron dos anticuerpos específicos: CB6 y Bebtelovimab. Descubrieron que CB6 puede desencadenar cambios que hacen que la proteína espiga sea más fácil de atrapar en su forma intermedia. Mientras tanto, Bebtelovimab parece prevenir tales cambios de forma, manteniendo la proteína espiga alejada del estado de fusión.
Este hallazgo es importante porque resalta cómo los anticuerpos pueden afectar la progresión de una infección viral. Entender esta interacción puede ayudar en el desarrollo de vacunas y tratamientos más efectivos.
La Complejidad de la Fusión de Membranas Mediadas por Espigas
La fusión de membranas es un proceso complicado. No solo involucra una proteína espiga; requiere coordinación entre múltiples proteínas espiga para crear un canal por donde el virus pueda entrar. Esto significa que la cantidad de espigas involucradas en la fusión puede variar según la variante del virus y el tipo de célula.
Los investigadores encontraron que cuando el número de espigas es el adecuado, el proceso de fusión puede ser más eficiente. Esta es un área de interés porque si podemos entender cómo diferentes factores influyen en el proceso de fusión, podemos dirigirnos a estos mecanismos para desarrollar mejores estrategias antivirales.
Explorando el Futuro de Tratamientos y Vacunas
La pregunta más crítica hoy es: ¿cómo detenemos el SARS-CoV-2? Al entender la proteína espiga, cómo funciona y cómo interactúa con otras moléculas, los científicos pueden desarrollar vacunas más efectivas. Las vacunas actuales pueden dirigirse a variantes específicas mejor que a otras, lo cual es crucial mientras seguimos enfrentando cepas emergentes.
Además, si podemos diseñar péptidos que bloqueen efectivamente la actividad de la proteína espiga, podríamos crear nuevos tratamientos antivirales. Combinar estos enfoques puede darnos la ventaja para manejar y prevenir el COVID-19.
Conclusión
La proteína espiga de SARS-CoV-2 es un objetivo complejo y fascinante para la investigación. Al estudiar su estructura, función y el impacto de varios péptidos y anticuerpos, los investigadores buscan entender cómo prevenir y tratar infecciones. Con un poco de humor, uno podría decir que la proteína espiga es como el fiestero no invitado que necesita un buen portero (péptidos y anticuerpos) para mantenerlo afuera.
A medida que la investigación avanza, nos acercamos a desarrollar estrategias efectivas que podrían minimizar el impacto continuo del COVID-19 en la salud global. Con las herramientas adecuadas y el conocimiento, ¡podríamos mantener a esos fiesteros a raya para siempre!
Título: Capture of fusion-intermediate conformations of SARS-CoV-2 spike requires receptor binding and cleavage at either the S1/S2 or S2' site
Resumen: Although the structures of pre- and post-fusion conformations of SARS-CoV-2 spikes have been solved by cryo-electron microscopy, the transient spike conformations that mediate virus fusion with host cell membranes remain poorly understood. In this study, we used a peptide fusion inhibitor corresponding to the heptad repeat 2 (HR2) in the S2 transmembrane subunit of the spike to investigate fusion-intermediate conformations that involve exposure of the highly conserved heptad repeat 1 (HR1). The HR2 peptide disrupts the assembly of the HR1 and HR2 regions of the spike, which form six-helix bundle during the transition to the post-fusion conformation. We show that binding of the spike S1 subunit to ACE2 is sufficient to trigger conformational changes that allow the peptide to capture a fusion-intermediate conformation of S2 and inhibit membrane fusion. When TMPRSS2 is also present, an S2 fusion intermediate is captured though the proportion of the S2 intermediate relative to the S2 intermediate is lower in Omicron variants than pre-Omicron variants. In spikes lacking the natural S1/S2 furin cleavage site, ACE2 binding alone is not sufficient for trapping fusion intermediates; however, co-expression of ACE2 and TMPRSS2 allows trapping of an S2 intermediate. These results indicate that, in addition to ACE2 engagement, at least one spike cleavage is needed for unwinding S2 into an HR2-sensitive fusion-intermediate conformation. Our findings elucidate fusion-intermediate conformations of SARS-CoV-2 spike variants that expose conserved sites on spike that could be targeted by inhibitors or antibodies. Author summaryThe SARS-CoV-2 spike protein undergoes two proteolytic cleavages and major conformational changes that facilitate fusion between viral and host membranes during virus infection. Spike is cleaved to S1 and S2 subunits during biogenesis, and S2 is subsequently cleaved to S2 as the virus enters host cells. While structures of pre-fusion and post-fusion spike conformations have been extensively studied, transient fusion-intermediate conformations during the fusion process are less well understood. Here, we use a peptide fusion inhibitor corresponding to a heptad repeat domain in the S2 subunit to investigate fusion-inducing conformational changes. During spike-mediated cell-cell fusion, we show that the peptide binds to spike only after spike engages ACE2 and is cleaved at the S1/S2, S2, or both sites. Thus, S2 needs at least one cleavage to refold to a peptide-sensitive fusion intermediate. SARS-CoV-2 variants differed in the proportion of S2 and S2 fusion intermediates captured after receptor binding, indicating that the virus has evolved not only to alter its entry pathway but also to modulate S2 unfolding. This work informs the development of antiviral strategies targeting conserved sites in fusion-intermediate conformations of spike and contributes more broadly to the understanding of the entry mechanisms of viral fusion proteins.
Autores: Sabrina Lusvarghi, Russell Vassell, Brittany Williams, Haseebullah Baha, Sabari Nath Neerukonda, Carol D. Weiss
Última actualización: 2024-12-06 00:00:00
Idioma: English
Fuente URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.05.627124
Fuente PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.05.627124.full.pdf
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