Die Rolle der Wnt-Signalübertragung bei der DNA-Schadenantwort

Zellen müssen ihre DNA sicher halten. Wenn die DNA beschädigt wird, haben Zellen eine Möglichkeit, das zu bemerken und darauf zu reagieren. Dieser Prozess wird als DNA-Schadenreaktion (DDR) bezeichnet. Die DDR ermöglicht es den Zellen, die DNA zu reparieren, das Teilen zu stoppen oder sogar zu sterben, wenn der Schaden zu gross ist. Verschiedene Zelltypen reagieren unterschiedlich auf DNA-Schäden, je nach Faktoren wie ihrer Umgebung oder Entwicklungsstadium. Diese Variation kann dazu führen, dass einige Zellen, wie bestimmte Krebszellen, überleben, obwohl sie es nicht sollten, während andere, wie Stammzellen, sehr empfindlich gegenüber Schäden sind.

#Variabilität in den Zellantworten

Selbst wenn der gleiche Typ und die gleiche Menge an DNA-Schaden auftritt, können verschiedene Zellen sehr unterschiedlich reagieren. Zum Beispiel überleben Krebszellen manchmal Strahlung, die gesunde Zellen sterben lassen würde. Auf der anderen Seite sind einige gesunde Zellen besonders anfällig und sterben durch Schäden, die die meisten anderen Zellen überstehen können.

#Die Rolle des Wnt-Signalwegs

Unter den vielen Wegen, die helfen, die Reaktion der Zelle auf DNA-Schäden zu steuern, ist der Wnt-Signalweg. Dieser Weg ist wichtig für Wachstum und Entwicklung und kommt oft in vielen Zelltypen vor. Wenn dieser Weg nicht richtig funktioniert, kann das zu mehreren Krankheiten führen, einschliesslich Krebs. In einigen Krebsarten ist eine hohe Wnt-Signalisierung mit Resistenz gegen Behandlungen wie Strahlung verbunden.

In einigen Studien haben Krebszellen mit aktiver Wnt-Signalisierung die Fähigkeit gezeigt, Strahlenschäden zu überstehen. Zum Beispiel spielt aktive Wnt-Signalisierung beim Wachstum von Dickdarmkrebs eine Schlüsselrolle und kann den Zellen helfen, Strahlung zu überstehen. Das bedeutet, dass Zellen mit hoher Wnt-Signalisierung weniger wahrscheinlich nach Strahlung sterben.

Im Gegensatz dazu können andere Zelltypen, wie menschliche pluripotente Stammzellen, DNA-Schäden nicht gut bewältigen. Diese Zellen sterben als Reaktion auf DNA-Brüche, die viele andere Zellen überleben können.

#Wnt-Signalisierung und DNA-Reparatur

Forschungen haben gezeigt, dass Wnt-Signalisierung und die DNA-Schadenreaktion auf verschiedene Weise miteinander verbunden sind. Eine Studie zeigte, wie Wnt-Signalisierung einen entscheidenden Teil des DNA-Reparaturprozesses aktivieren kann. Andere Studien haben nahegelegt, dass Wnt-Signalisierung reduziert werden kann, wenn Zellen DNA-Schäden erfahren. Es ist jedoch noch unklar, ob diese Wechselwirkungen bei allen Zelltypen üblich sind.

Bei Fruchtfliegen spielt Wnt-Signalisierung eine entscheidende Rolle in Wachstum und Entwicklung. Sie wurde auch mit dem Überleben von Zellen in Verbindung gebracht, die DNA-Schäden in bestimmten Bereichen des Flügels erleben. In einem Teil des Flügels, der „Schnute“ genannt wird, können Zellen signifikante Mengen an DNA-Schäden tolerieren, ohne zu sterben, was von Wnt-Signalisierung und einem anderen Weg namens JAK/STAT abhängt.

#Untersuchung des Wnt-Wegs bei Fruchtfliegen

Um besser zu verstehen, wie der Wnt-Weg die Zellantworten auf DNA-Schäden beeinflusst, verwendeten Forscher eine Technik namens CRISPR, um spezifische Schäden in der DNA von Fruchtfliegen zu erzeugen. Sie fanden heraus, dass die Zellen wahrscheinlicher starben, wenn die Wnt-Signalisierung blockiert wurde. Andererseits waren die Zellen weniger wahrscheinlich von Apoptose betroffen, wenn die Wnt-Signalisierung erhöht wurde, was der Prozess des programmierten Zelltods ist.

Die Forscher entdeckten, dass diese schützende Rolle der Wnt-Signalisierung auf ein Protein namens Rhomboid (rho) zurückzuführen war. Rho ist notwendig für die Verarbeitung und Freisetzung von Signalen, die helfen, den EGFR-Weg zu aktivieren, einen anderen Weg, der am Überleben von Zellen beteiligt ist. Wenn der EGFR-Weg aktiviert wurde, half er, die Signale zu unterdrücken, die zum Zelltod führen.

#Testen der Auswirkungen des Wnt-Wegs auf den Zelltod

In früheren Experimenten mit anderen Genen, die mit Wnt-Signalisierung in Verbindung stehen, bemerkten die Forscher ein unerwartetes Ergebnis, das darauf hindeutete, dass Wnt-Signalisierung die Reaktion der Zellen auf DNA-Schäden beeinflussen könnte. Durch die Verwendung verschiedener Kombinationen von RNA-Interferenz zur Blockierung der Wnt-Signalisierung fanden sie heraus, dass das Blockieren von Wnt die Zellen empfindlicher gegenüber DNA-Schäden machte und zu einer erhöhten Apoptose führte.

Um diese Ergebnisse zu bestätigen, führte das Team weitere Experimente mit verschiedenen Techniken durch. Sie verwendeten verschiedene Substanzen, die DNA-Schäden verursachen können, wie bestimmte Chemotherapie-Medikamente und Röntgenstrahlen, und beobachteten, wie die Zellen reagierten, wenn die Wnt-Signalisierung verändert wurde. Sie fanden heraus, dass eine Reduzierung der Wnt-Signalisierung zu deutlich höheren Zelltod-Raten durch diese Behandlungen führte.

#Entdeckung von Schlüsselspielern im Prozess

Um zu verstehen, wie Wnt-Signalisierung die DDR beeinflusst, führten die Forscher einen Screening-Prozess durch. Sie schauten sich verschiedene Proteine und Gene an, die an der DDR und anderen Signalwegen beteiligt sind, um zu sehen, ob sie erklären konnten, warum die Zellen eher starben, wenn die Wnt-Signalisierung vermindert wurde. Sie entdeckten, dass mehrere Gene, die mit Zelltod in Verbindung stehen, insbesondere eines namens hid, entscheidend für die Vermittlung dieses Effekts waren.

Als hid blockiert wurde, wurde der Anstieg des Zelltods durch verringerten Wnt-Signalweg reduziert. Das deutete darauf hin, dass hid eine wichtige Rolle dabei spielt, wie Wnt-Signalisierung mit den Signalwegen der DNA-Schadenreaktion interagiert.

#Wie Wnt-Signalisierung mit dem EGFR-Weg funktioniert

Die Forschung deutet darauf hin, dass Wnt-Signalisierung Zellen vor DNA-Schäden schützt, indem sie über den EGFR-Weg wirkt. Wenn die Wnt-Signalisierung aktiv ist, hilft sie, die Aktivität von rho zu erhöhen, was zur Aktivierung des EGFR führt. Dies verhindert wiederum Apoptose, die durch DNA-Schäden verursacht wird.

Die Forscher bestätigten auch, dass, als sie rho überexprimierten oder EGFR aktivierten, der schützende Effekt gegen Zelltod wiederhergestellt wurde. Das bedeutet, dass sowohl rho als auch EGFR notwendig sind, damit Wnt-Signalisierung Zellen hilft, DNA-Schäden zu überstehen.

#Fazit

Die Ergebnisse deuten auf eine wichtige Rolle der Wnt-Signalisierung hin, wenn es darum geht, Zellen während der Entwicklung in Fruchtfliegen bei der Bewältigung von DNA-Schäden zu unterstützen. Eine Verringerung der Wnt-Signalisierung macht Zellen empfindlicher gegenüber DNA-Schäden und wahrscheinlicher, dass sie sterben. Im Gegensatz dazu hilft eine Erhöhung der Wnt-Signalisierung, Zellen zu schützen, indem sie andere schützende Signalwege, insbesondere den EGFR-Weg, aktiviert.

Diese Ergebnisse sind nicht nur wichtig für das Verständnis, wie Zellen auf DNA-Schäden reagieren, sondern haben auch potenzielle Auswirkungen auf die Krebsbehandlung. Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen könnte zu neuen Strategien führen, um der Radioresistenz in Krebszellen entgegenzuwirken. Mehr Forschung ist nötig, um herauszufinden, ob diese Ergebnisse auch auf andere Organismen, einschliesslich Menschen, zutreffen.

Insgesamt scheint die Wnt-Signalisierung ein entscheidender Faktor dafür zu sein, wie Zellen auf genomische Schäden reagieren, und hebt die komplexen Verbindungen zwischen verschiedenen Signalwegen zur Aufrechterhaltung der Zellgesundheit und des Überlebens hervor.